多西他赛联合卡铂及曲妥珠单抗新辅助化疗对Ⅰ、Ⅱ期HER2阳性乳腺癌患者的疗效及生存预后的影响

【摘要】 目的：研究多西他賽联合卡铂及曲妥珠单抗新辅助化疗对Ⅰ、Ⅱ期HER2阳性乳腺癌患者的疗效及生存预后的影响。方法：选取2017年1月-2019年1月佳木斯市中心医院收治的113例患者，按照随机数字表法将其分为研究组（n=56）及对照组（n=56）。对照组实施多西他赛联合卡铂新辅助化疗，研究组则在对照组的基础上增用曲妥珠单抗。比较两组疗效、HER2阴性表达情况、毒副反应发生情况、血清肿瘤相关炎症指标[白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）及白细胞介素-1β（IL-1β）]。结果：研究组总有效率及疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。化疗后，研究组HER2阴性表达率高于对照组，而HER2强阳性表达率低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组恶心呕吐、骨髓抑制、心脏毒性、肝功能损害发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗后，研究组血清IL-6、IL-8及IL-1β水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：Ⅰ～Ⅱ期HER2阳性乳腺癌患者经多西他赛联合卡铂及曲妥珠单抗新辅助化疗的疗效显著，可下调血清肿瘤相关炎症因子水平。

【关键词】 乳腺癌 人表皮生长因子受体2 多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗

Effect and Survival Prognosis of Neoadjuvant Chemotherapy with Docetaxel Combined with Carboplatin and Trastuzumab in Patients with Stage Ⅰ， Ⅱ HER2-positive Breast Cancer/SUN Yan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（12）： -119

[Abstract] Objective： To study the effect and survival prognosis of neoadjuvant chemotherapy with Docetaxel combined with Carboplatin and Trastuzumab in patients with stage Ⅰ， Ⅱ HER2-positive breast cancer. Method： A total of 113 patients admitted to the Jiamusi Central Hospital from January 2017 to January 2019 were selected， they were randomly divided into study group （n=56） and control group （n=56） according to random number table method. The control group received Docetaxel combined with Carboplatin neoadjuvant chemotherapy， while the study group received Trastuzumab on the basis of the control group. Efficacy， HER2 negative expression， incidence of toxic and side reactions， and serum tumor-related inflammation indicators [interleukin-6 （IL-6）， interleukin-8 （IL-8） and interleukin-1 β （IL-1β）] were compared between two groups. Result： The total effective rate and disease control rate in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After chemotherapy， the negative HER2 expression rate in the study group was higher than that in the control group， while the strong HER2 positive expression rate was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of nausea and vomiting， bone marrow suppression， cardiotoxicity and liver function damage between two groups （P>0.05）. After chemotherapy， the levels of serum IL-6， IL-8 and IL-1β in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Neoadjuvant chemotherapy with Docetaxel combined with Carboplatin and Trastuzumab has significant efficacy in patients with stage Ⅰ， Ⅱ HER2-positive breast cancer， which can effectively down-regulate the levels of tumor associated inflammatory factors.

[Key words] Breast cancer Human epidermal growth factor receptor 2 Docetaxel Carboplatin Trastuzumab

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.12.029

目前，临床上针对HER2阳性乳腺癌的治疗以手术为主，放化疗为辅[1-3]。随着医学的发展，分子靶向治疗开始受到广泛关注，并逐渐应用到肿瘤的临床治疗中。其中曲妥珠单抗作为一种靶向治疗药物，具有靶向性好及副作用较小等优势，应用于HER2阳性乳腺癌患者中可能获得较为理想的效果[4]。鉴于此，本文通过研究多西他賽联合卡铂及曲妥珠单抗新辅助化疗对Ⅰ、Ⅱ期HER2阳性乳腺癌患者的疗效及生存预后的影响，旨在为临床治疗提供方案支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2019年1月佳木斯市中心医院收治的113例乳腺癌患者。纳入标准：（1）均经病理活检确诊为乳腺癌;（2）均经免疫组化与荧光原位杂交技术证实HER2阳性[5];（3）均为首次发病;（4）均为成年女性;（5）均未出现癌细胞转移。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤;（2）入组前接受过相关抗肿瘤治疗;（3）肝、肾等脏器发生严重病变;（4）合并严重感染性疾病或自身免疫性疾病;（5）妊娠期或哺乳期女性;（6）合并意识障碍或精神疾病。按照随机数字表法将患者分为研究组（n=56）和对照组（n=57）。入组人员均于同意书上签名，医院伦理委员会已核准。

1.2 方法 所有入组人员均实施常规基础治疗，包括营养支持及保肝等。对照组实施多西他赛联合卡铂新辅助化疗，即第1天给予多西他赛（生产厂家：浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20093092，规格：0.5 mL∶20 mg）75 mg/m2静脉滴注;第1天给予卡铂（生产厂家：杨子江药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20044616，规格：100 mg），剂量为150 mg/m2，静脉滴注;21 d为一个周期，连续治疗6个周期。研究组则在对照组的基础上增用曲妥珠单抗（生产厂家：美国基因科技公司，批准文号：注册证号S20060026，规格：20 mL︰440 mg），首次剂量为8 mg/kg，静脉滴注，化疗第一天使用，随后调整剂量为6 mg/kg。连续治疗6个周期。化疗结束后所有患者均根据具体病情开展乳腺癌改良根治术治疗。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组化疗后的效果。完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，且无新病灶产生;部分缓解（PR）：肿瘤病灶的直径小于基线≥30%;稳定（SD）：不符合CR、PR及进展;进展（PD）：肿瘤病灶的直径和增大>20%或产生新病灶[6]。总有效=CR+PR;疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。（2）比较两组化疗前后HER2阴性表达情况。以免疫组化法完成HER2表达情况的测定，无着色或有不完整胞膜染色即为阴性;有超过10%的癌细胞成像微弱、不完整细胞膜着色即为弱阳性;超过10%癌细胞成像弱至中度完整细胞膜着色即为阳性;超过10%癌细胞成像清晰、完整细胞膜着色即为强阳性[7-8]。（3）比较两组毒副反应发生情况，包括恶心呕吐、骨髓抑制、心脏毒性、肝功能损害。（4）比较两组化疗前后血清肿瘤相关炎症指标水平。包括白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）及白细胞介素-1β（IL-1β），采集所有受试者晨起空腹静脉血3 mL，离心获取血清后以酶联免疫吸附法完成上述指标的检测，具体操作以试剂盒说明书为准，相关试剂盒选用深圳晶美生物科技有限公司产品。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组年龄32～69岁，平均（43.22±6.29）岁;体重指数19～32 kg/m2，平均（23.15±1.66）kg/m2;TNM肿瘤分期：Ⅰ期21例，Ⅱ期35例。对照组年龄33～71岁，平均（43.34±6.32）岁;体重指数19～32 kg/m2，平均（23.20±1.68）kg/m2;TNM肿瘤分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期37例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效比较 研究组总有效率及疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义（字2=6.921、7.424，P<0.05），见表1。

2.3 两组HER2表达情况比较 化疗前，两组HER2表达情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）;化疗后，研究组HER2阴性表达率高于对照组，而HER2强阳性表达率低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组毒副反应发生情况比较 两组恶心呕吐、骨髓抑制、心脏毒性、肝功能损害发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.5 两组肿瘤相关炎症因子水平比较 化疗前，两组IL-6、IL-8及IL-1β水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;化疗后，研究组血清IL-6、IL-8及IL-1β水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

新辅助化疗的本质即“术前化疗”，主要是指在实施全身化疗之后再开展乳腺癌根治术治疗，从而降低肿瘤细胞活力及播散，可促进微小病灶的消除，在降低临床分期、抑制术后转移及提高抗癌效果等方面展现出明显的优势[9-10]。其中卡铂属于非特异性抗肿瘤药物之一，主要是通过和DNA的结合损坏DNA复制合成，进一步发挥杀伤生长期癌细胞的作用，具有抗肿瘤活性强及不良反应较少等优势，目前已在乳腺癌的治疗中得以广泛应用。多西他赛属于紫杉类抗肿瘤药物之一，主要是直接作用在微管蛋白之上，促进稳定的游离小管形成，进一步破坏癌细胞有丝分裂，发挥抗肿瘤作用，且具有较好地防止耐药的作用。然而，多西他赛联合卡铂的新辅助化疗效果并不十分理想，寻找一种更为安全有效的新辅助化疗方案具有极其重要的意义。

本文结果发现，研究组总有效率及疾病控制率均高于对照组（P<0.05）。这在李芳芳等[11]的研究报道中得以佐证，多西他赛联合卡铂及曲妥珠单抗新辅助化疗应用于HER2阳性乳腺癌患者中的总有效率及疾病控制率分别为87.50%、92.86%，高于多西他赛联合卡铂方案的66.67%、73.68%。考虑原因，曲妥珠单抗属于HER2单克隆抗体，可有效抑制肿瘤细胞的生长及增殖，在和多西他赛、卡铂联用时可发挥一定的协同作用，促进肿瘤细胞的凋亡，从而提高临床治疗疗效。然而，郭琼等[12]、王慧等[13]、Hassett等[14]的研究结果发现，接受多西他赛联合卡铂及曲妥珠单抗新辅助化疗的HER2阳性乳腺癌患者近期总有效率仅18.5%，显著低于本研究结果。而导致上述差异发生的主要原因可能和两项研究纳入对象的TNM分期、年龄跨度不同有关[15-17]。此外，研究组化疗后HER2阴性表达率高于对照组，而HER2强阳性表达率低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。究其原因，曲妥珠单抗的作用靶点为HER2细胞外部位，可特异性阻断PTK超家族和HER2受体的结合，进一步导致HER2浓度的降低，抑制信號通路传导，并以此起到抗肿瘤的功效[18-20]。本文结果还显示了研究组化疗后血清IL-6、IL-8及IL-1β水平均低于对照组（P<0.05）。其中主要原因可能和研究组治疗方案有效缓解机体内的炎症反应有关。

综上所述，多西他赛联合卡铂及曲妥珠单抗新辅助化疗应用于Ⅰ、Ⅱ期HER2阳性乳腺癌患者中可获得较为理想的效果，有助于减轻机体炎症反应。

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（收稿日期：2021-11-12）

①黑龙江省佳木斯市中心医院 黑龙江 佳木斯 154002

通信作者：孙岩