低分子肝素钙对复发性流产患者子宫动脉血流及妊娠期并发症的影响

李娟　张一沛　彭婧

【摘要】 目的：探討低分子肝素钙（LMWH）对复发性流产（RSA）患者子宫动脉血流及妊娠期并发症的影响。方法：选择2019年2月-2020年8月江西中医药大学附属洪都中医院收治的90例RSA患者，按随机数字表法分为干预组和对照组，每组45例。对照组行常规保胎治疗，干预组在对照组基础上使用LMWH治疗。比较两组子宫动脉血流参数、凝血功能指标、妊娠并发症及不良反应发生情况。结果：治疗后，两组阻力指数（RI）、收缩期与舒张期流速比（S/D）、血流搏动指数（PI）均低于治疗前，且干预组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）均高于治疗前，纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体均低于治疗前，且干预组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。干预组妊娠并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：LMWH可改善RSA患者子宫动脉血流与凝血功能，利于降低妊娠期并发症发生率，且安全性较高。

【关键词】 复发性流产 低分子肝素钙 子宫动脉血流 妊娠期并发症

Effect of Low Molecular Weight Heparin Calcium on Uterine Artery Blood Flow and Pregnancy Complications in Patients with Recurrent Miscarriage/LI Juan， ZHANG Yipei， PENG Jing. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： 0-029

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Low Molecular Weight Heparin Calcium （LMWH） on uterine artery blood flow and pregnancy complications in patients with recurrent miscarriage （RSA）. Method： From February 2019 to August 2020， 90 patients with RSA who were admitted to Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine were selected and divided into an intervention group and a control group according to the random number table method， with 45 cases in each group. The control group was given routine fetal protection， and the intervention group was given LMWH on the basis of the control group. The uterine artery blood flow parameters， coagulation function indexes， pregnancy complications and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the resistance index （RI）， systolic to diastolic velocity ratio （S/D） and blood flow pulsatility index （PI） in two groups were lower than those before treatment， and the intervention group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<;0.05）. After treatment， the activated partial thromboplastin time （APTT）， thrombin time （TT） and prothrombin time （PT） in two groups were higher than those before treatment， fibrinogen （FIB） and D-dimer were lower than those before treatment， and the intervention group were better than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of pregnancy complications in the intervention group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： LMWH can improve uterine artery blood flow and coagulation function in patients with RSA， which is beneficial to reduce the incidence of complications during pregnancy， and has high safety.

[Key words] Recurrent miscarriage Low Molecular Weight Heparin Calcium Uterine artery blood flow Pregnancy complications

First-author’s address： Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330038， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.007

复发性流产（RSA）是指妊娠失败≥3次，其发生与母体内分泌异常、染色体异常、血栓形成倾向、生殖道感染、免疫功能异常、母体生殖道异常等因素密切相关，而子宫动脉血流灌注损伤是RSA发生的独立危险因素，可引起反复流产、胚胎停育、胎儿生长受限、妊娠期高血压等并发症[1-2]。低分子肝素钙（LMWH）能抑制体内、外血栓与动脉血栓形成，预防子宫微血栓，可改善胎盘微循环，逐渐被应用于RSA治疗[3-4]。本研究分析LMWH对RSA患者子宫动脉血流及妊娠期并发症的影响，为临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年2月-2020年8月江西中医药大学附属洪都中医院收治的90例RSA患者作为研究对象。纳入标准：自然流产次数≥3次;夫妻双方染色体正常;子宫动脉血流异常;病历资料完整。排除标准：合并内分泌疾病;精神疾患;配偶精液异常;存在子宫内膜息肉、子宫畸形、子宫黏膜下肌瘤;入组前2个月内使用促纤溶或抗凝药物;过敏体质;细菌感染、病毒感染所致的流产;肝肾功能异常;血液系统疾病。按随机数字表法将患者分为干预组和对照组，每组45例。本研究已经医院伦理学委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.3 方法 对照组行常规保胎治疗，即口服维生素E软胶囊（生产厂家：新疆华世丹药业有限公司，批准文号：国药准字H19983048，规格：0.1 g），1次/d，0.1 g/次，连续治疗至妊娠16周;口服地屈孕酮片（生产厂家：Abbott Healthcare Products B.V.，批準文号：注册证号H20170221，规格：10 mg），1次/d，10 mg/次，连续治疗至妊娠16周。干预组在对照组基础上使用LMWH（生产厂家：深圳赛保尔生物药业有限公司，批准文号：国药准字H20052319，规格：0.5 mL∶5 000 AXa单位）治疗，腹壁皮下注射，2次/d，4 100 IU/次，连续治疗至妊娠16周。

1.3 观察指标 （1）采用三维彩色多普勒超声诊断仪（HID-4000型，Philips公司）测量两组治疗前后子宫动脉血流参数，包括阻力指数（RI）、收缩期与舒张期流速比（S/D）、血流搏动指数（PI）。（2）分布抽取两组治疗前后空腹外周静脉血5 mL，以3 000 r/min离心15 min，离心半径为10 cm，获取血浆，采用全自动血凝仪测定凝血功能指标，包括活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（PT）及D-二聚体水平。（3）对比两组胎死宫内、羊水不足、妊娠期高血压疾病、早产等妊娠并发症发生情况。（4）对比两组瘀斑、皮疹、胃肠道反应等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 24.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 干预组，年龄22～35岁，平均（29.32±2.14）岁;流产次数3～6次，平均（3.87±0.65）次;孕周7～14周，平均（11.21±0.87）周。对照组，年龄23～34岁，平均（29.46±2.08）岁;流产次数3～6次，平均（3.92±0.58）次;孕周7～14周，平均（11.18±0.84）周。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后子宫动脉血流参数比较 治疗前，两组RI、S/D、PI比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组RI、S/D、PI均低于治疗前，且干预组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后凝血功能指标比较 治疗前，两组APTT、TT、FIB、PT、D-二聚体比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组APTT、TT、PT均高于治疗前，FIB、D-二聚体均低于治疗前，且干预组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组妊娠并发症比较 干预组妊娠并发症发生率较对照组低，差异有统计学意义（字2=7.601，P=0.006），见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.262，P=0.306），见表4。

3 讨论

RSA是妊娠女性常见的并发症之一，发生率占妊娠总数的1%～3%[5]。RSA患者普遍存在抗凝、凝血和纤溶系统异常，改变体内血流状态，导致血液呈高凝状态，可引起子宫胎盘部位血流状态改变，促进局部组织微血栓形成，引起胎盘纤维沉着梗死，导致胚胎缺血缺氧，致使胚胎发育不良或流产[6-8]。研究显示，RSA患者正常月经周期的黄体中期子宫血流量明显降低，会增高子宫动脉血流阻力指数，降低子宫内膜血管化程度，影响母体与胎儿间血液循环、子宫血流灌注，影响胚胎着床以及妊娠维持，造成胚胎停止发育，还会影响妊娠中晚期母胎之间的物质交换，加重缺血缺氧程度，增加胎儿宫内窘迫等不良情况发生率[9-11]。

LMWH是治疗RSA的常用抗凝剂，可抑制凝血因子活性，降低血液高凝状态，使子宫血液流速加快，提高血氧供给，促进胎盘微循环改善，具有有效率高、抗血栓形成效果确切、药效时间长等优点[12-13]。本研究结果显示，干预组治疗后RI、S/D、PI、FIB、D-二聚体及妊娠并发症发生率均较对照组低，APTT、TT、PT均较对照组高;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。提示LMWH可改善RSA患者子宫动脉血流与凝血功能，降低妊娠期并发症发生率，安全性较高。LMWH具有以下几点优点：（1）抑制机体凝血因子Ⅱa和凝血因子Xa，对凝血因子Xa作用明显，能对血管内皮细胞形成很好的保护作用，促进血流灌注改善[14-15];（2）可降低血管舒张压和收缩压，改善子宫血流灌注，通过对可溶性血管内皮生长因子受体1表达调节而促进胎盘血管形成;（3）具有免疫调节作用，能降低外周血中自然杀伤细胞，调节滋养细胞凋亡中重要酶的活性，影响滋养细胞增殖、侵袭，起到保护胚胎发育、促进血管重塑等作用[16-17];（4）促进内源性肝素释放，溶解血栓，同时提高血浆纤溶酶原激活剂水平，预防血栓形成;（5）能缓解血管内皮损伤，使血液黏度降低，促进血液循环改善，抑制纤维蛋白原向纤维蛋白转化，防止其在胎盘血管基底膜上大量沉积，使胎儿血液循环量增加，调节宫内微环境，为胎儿生长发育提供良好的环境，提高母婴安全[18]。LMWH辅以地屈孕酮片治疗，能发挥孕激素相关作用，使体内缩宫素受体水平降低，缓解子宫收缩力度，确保了胎儿生长发育，还能增强机体免疫力，避免胎儿畸形，而LMWH无法通过胎盘屏障，不会对胎儿产生致畸作用，安全性较高[19-20]。

综上所述，LMWH治疗RSA患者具有较高的安全性，能改善子宫动脉血流与凝血功能，降低妊娠期并发症发生率，值得临床推广。

参考文献

[1]朱益静，符圆圆，孔彩霞，等.黄体酮联合低分子肝素钠治疗复发性流产的疗效分析[J].广西医学，2020，42（6）：698-702.

[2]杨碧蓉，周华.寿胎丸加味联合黄体酮及低分子肝素治疗复发性流产的临床观察[J].世界中医药，2019，14（6）：1502-1506.

[3]梁荣丽，罗宋.低分子肝素联合小剂量阿司匹林对原因不明复发性流产患者血栓前状态及免疫功能的影响[J].中国计划生育学杂志，2019，27（2）：184-188.

[4]姜朵生，张迎春，吴松，等.低分子肝素钙联合固肾安胎方治疗D-2聚体异常升高所致复发性流产的临床观察[J].中医药导报，2017，23（16）：103-105.

[5]王丹，潘长青，邓艳梅，等.叶酸联合低分子肝素和小剂量阿司匹林治疗复发性流产的临床研究[J].现代药物与临床，2017，32（9）：1705-1709.

[6]李少琼，陈幼花.低分子肝素联合丙种球蛋白对复发性流产的保胎效果观察及对激素水平的影响[J].四川医学，2019，40（2）：187-190.

[7]闫志强，于春玲，莫培晖，等.低分子肝素联合主动免疫治疗复发性自然流产的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2017，33（20）：2020-2022，2050.

[8]曾国富，章芸，李梅桂，等.低分子肝素联合主动免疫治疗不明原因复发性自然流产的临床研究[J].北方藥学，2019，16（11）：119-120.

[9]张高，程玲慧.低分子肝素与小剂量阿司匹林联合可有效治疗复发性流产[J].基因组学与应用生物学，2017，36（4）：1348-1354.

[10]龙静，刘洁玲，韩朝辉，等.低分子肝素治疗ART妊娠后复发性流产的效果及对激素水平、凝血功能的影响[J].中国计划生育学杂志，2019，27（3）：339-341，345.

[11]张蓉，周磊清，刘冬萍，等.低分子肝素皮下注射与小剂量阿司匹林和保胎灵胶囊联合应用于不明原因复发性流产的临床研究[J].实用药物与临床，2018，21（10）：1170-1173.

[12]赵少华，李玲，张子东，等.阿司匹林联合低分子肝素治疗复发性流产患者对其免疫功能及激素水平的影响[J].检验医学与临床，2017，14（24）：3691-3693.

[13]钟伟芬，晏红锦，杨丽君，等.低分子肝素治疗复发性流产患者凝血及血液流变学状态观察[J].中国计划生育和妇产科，2020，12（5）：29-32.

[14]李友云，张丽，王永超.乐孕宁口服液联合低分子肝素钠治疗复发性流产的临床研究[J].现代药物与临床，2019，34（3）：806-809.

[15]李伏福，周运花.阿司匹林联合低分子肝素治疗复发性流产的研究[J].中国现代药物应用，2019，13（3）：129-131.

[16]柏杏丽，王静，赵淑云，等.低分子肝素联合丹参治疗复发性流产的疗效分析[J].实用妇产科杂志，2019，35（10）：774-779.

[17]韩宁，许雅娟.固肾安胎丸联合低分子肝素干预复发性流产妇女血栓前状态的疗效[J].中成药，2017，39（12）：2481-2484.

[18]李久现，胡小芳，韩永梅，等.补肾活血方药联合低分子肝素干预早期复发性流产血栓前状态的临床观察[J].上海中医药杂志，2017，51（10）：69-71.

[19]刘洪娟.中医药治疗子宫动脉血流阻力增高复发性流产临床研究进展[J].中国医学创新，2019，16（3）：162-165.

[20]李英连，彭李珍，李荣淘.低分子肝素结合主动免疫治疗复发性自然流产的效果及对患者血流动力学的影响[J].中国当代医药，2019，26（19）：161-163.

（收稿日期：2021-07-19）

基金项目：江西省卫生健康委科技计划课题（20202016）

①江西中医药大学附属洪都中医院 江西 南昌 330038

通信作者：李娟