浅析生物药质量源于设计的工艺验证

刘传敏?陈海棠

摘要：随着新冠疫情的爆发，生物制药受到越来越多的关注，正文介绍了生物药生产工艺验证的一般流程和注意事项，包括风险评估、验证前的准备、验证实施、验证报告、再验证和持续工艺确认等。

关键词：生物制药;工艺验证;质量管理;设计

【中图分类号】 K826.15 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）08--01

0引言

受全球新冠疫情的影响，生物制药行业备受关注，如何加快生物药从研发到商业生产成为重中之重，而商业化生产前的工艺验证是关键。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。产品的质量不是验证出来的，是设计出来的，基于产品的目标质量概况进行产品研发设计，在研发过程中不断摸索并增加对产品知识的了解，并建立相应的控制措施以达到产品质量符合要求的目的。

1风险评估

研发部门/委托方在对新产品进行工艺设计时，应当基于质量源于设计的理念，对新产品的CQA及CPP进行分析评估。商业化阶段为了有效地执行工艺验证，应当基于产品在研发阶段的数据及对产品的理解，识别产品的关键质量属性CQA和关键工艺参数CPP，并对生产工艺进行风险评估，从而确立生产过程中的控制策略，以保证产品的质量处于受控状态。

2工艺验证实施

根据批准的验证方案进行生产工艺验证实施，并完成验证报告。以下列举工艺验证中需要重点关注的内容。

对于同一批次间歇性、重复使用同一设备生产的情况，如间歇性使用设备但不清洁设备，应评估其两次生产间隔周期及重复操作对产品的影响。

验证中需要考虑杂质去除、工艺稳定性、工艺中间产品稳定性、工艺溶液稳定性、药品灌装、冻结、解冻和储存、混合研究（产品和溶液）、层析介质和重复利用膜的寿命验证。常用的去除病毒步骤包括：低pH、溶剂洗涤剂处理、热处理、过滤、亲和层析、离子交换层析。可以考虑在操作单元中掺入病毒，当操作结束后通过检测产物中的病毒来证明病毒去除或灭活的效果。在介质寿命晚期也需要考虑进行病毒去除检测。

作为工艺验证的一部分，需证明层析介质和可重复使用的膜包，在其预期寿命周期中的功能稳定性。清洁剂对寿命的影响也应该需要考虑。耗材寿命的评价除了需要考虑耗材可以用多少个循环外还需要考虑耗材使用的总时间。

应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。首次工艺验证的批次数应足够多，同时进行多方面考察，并有足够的数据进行评估，在工艺研究比较好的情况下，通常连续三批运行均在预定的参数范围内，可认为符合要求。

3 取样检验

所有工艺验证样品均应当按验证方案要求进行取样，验证方案中应对取样计划进行描述，至少包括取样时间、方法、人员、工具、取样位置、取样数量、取样操作等，取样结束应及时送样并检验，以保证样品检测的及时性及检测结果的可靠性。

4 改变性再验证

当出现可能影响产品质量的变化时，应进行变更控制，并通过风险评估确定是否需要进行验证以及确定验证的范围和程度，并在验证方案中进行说明。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。一般需要进行验证的变更情况包括但不限于：原料、辅料、内包装材料的变更;原料、辅料、内包装材料供应商的变更;新增供应商，已有供应商新增物料，供应商重大工艺调整;处方、工艺或工艺参数的变更;生产环境地址、厂房、生产线、工艺环境或生产设备的变更;扩大或减小生产批量;检验方法发生变更时;其他影响关键工艺参数和产品质量属性的变更;改变性工验证结论应包含是否需要重新开展持续工艺确认的评估，改变性工艺验证内容应包含改变前后的对比分析。

5必要的再验证

当持续工艺确认/质量回顾中出现趋势性渐进变化时，应当进行评估并采取相应的措施，如考虑工艺修正和再验证。出现偏差、产品质量问题或超标结果时，应先确定并消除引起质量问题的原因，纠正后再进行再验证。

6持续工艺确认

持续工艺确认过程中当对现有的过程控制参数进行统计分析，出现异常趋势时，应当及时进行风险评估确定是否需要增加额外的检测项目。若需要增加额外的检测项目，应在持续工艺确认方案中进行详细规定。

持续工艺确认期间如发生关键工艺参数（CPP）等可能影响产品质量的变更时，应进行变更审批，并根据变更意见开展改变性工艺验证，并在验证结论和建议中评估分析后续持续工艺确认工作的开展。如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。对于采用质量源于设计方法研发的药品，由于其工艺在研发期间已被科学地建立，所建立的控制策略提供了高水平的产品质量保证，这时可以考虑使用持续工艺确认来替代传统工艺验证。

7总结

综合以上来看，在研发阶段就对产品工艺的质量概况以及关键质量熟悉和关键工艺参数进行研究与分析，将更有利于快速的从研发阶段进入到商业化生产阶段，同时这些产品知识的积累对于首次验证、改变性验证和持续工艺确认的开展给予更多的帮助，基于产品来说质量源于设计的理念应贯彻药品整个生命周期。

参考文献：

[1]PDA.Journal of Pharmaceutical Scienceand Technology.Technical Repot No.60 Practical Guidance on the Implementation of a Lifecycle[M].2013

[2]PDA.Journal of Pharmaceutical Scienceand Technology.Technical Repot No.14 Validation of Columnbased Chromatography Processes for the Purification of Proteins[M].2008

[3]PDA.Journal of Pharmaceutical Scienceand Technology.Technical Repot No.15 Validation of Tangential Flow Filtration in Biopharmaceutical Applications[M].2009

[4]藥品生产质量管理规范，2010版