酒精性肝纤维化

文 焦洪波（内蒙古通辽市传染病医院）

王炳元（中国医科大学附属第一医院）

在代偿性和失代偿性酒精相关性肝病（ALD）中，纤维化是一个强有力的预后因素。慢性肝病肝纤维化的组织学分期系统被认为是评估纤维化的“金标准”，但目前还没有普遍接受的评估ALD纤维化程度的分期系统。

1、酒精性肝病的自然史

饮酒量和持续时间与ALD风险之间有直接关系。长期饮酒、每天饮用50 g（换算成纯酒精）的人患ALD的概率是不饮酒者的7.1倍，如果每天饮用100 g发生ALD的概率将超过26倍。长期酗酒（定义为＞60 g/d）会导致大多数人发生酒精性脂肪肝，大约10%～35%的酗酒者会发展为组织学上的酒精性脂肪性肝炎(ASH)，表现为肝细胞气球样变、小叶炎症和纤维化，持续发展导致小叶结构破坏，使8%～20%的ASH患者进展为肝硬化。有趣的是，部分患者持续酗酒，而很少或没有临床症状；但部分持续酗酒者可能在肝硬化的基础上伴随急性炎症发作，其特征是短期内迅速出现黄疸、凝血延长和/或腹水的一种临床综合征，临床上也称为急性重症酒精性肝炎，近来文献又称为“酒精性肝炎临床综合征”，3个月内短期死亡率高达20%～50%。与病毒性肝病不同，这些数字也意味着一定数量的饮酒者可能不会患上严重的酒精性肝纤维化或肝硬化。

2、酒精性肝纤维化发生的危险因素

为什么饮酒者中只有少数人会受到疾病进展的影响，目前尚不清楚具体原因，也无法从个体角度准确预测，但遗传易感性、女性、种族、肥胖、肝脏铁沉积、尼古丁滥用和其他伴随性肝病等，往往与酒精性肝纤维化的发生和进展有关。有两个关键因素需要特别重视：伴随的病毒性肝炎和基因的多态性。慢性病毒性肝炎是已知的疾病进展的加速器，也可能在个体水平上影响纤维的形成。跨膜蛋白6超家族成员2（TM6SF2）基因多态性、patatin样磷脂酶域3(PNPLA3)的表型和位于膜结合O-酰基转移酶结构域7(MBOAT7)基因的变异等，可能是酒精相关性肝硬化的危险因素。乙醇脱氢酶1B基因多态性，与酒精代谢有关的MnSOD（编码锰超氧化物歧化酶）和GSTM1（负责多种致癌物质代谢的酶）基因的组合，可能是亚洲某些人群罹患ALD的独立预测因子。

3、酒精性肝纤维化的病理所见

尽管在其他病因的慢性肝病中偶有发生，但终末肝静脉周围胶原沉积形成的静脉周围纤维化（PVF）被认为是酒精性肝纤维化的最早表现，可能在没有ASH的情况下也会进展为肝硬化。PVF似乎与饮酒量和持续时间相关，并且可能是进展为肝纤维化和肝硬化的重要预测因子。

纤维化是由于细胞外基质（ECM）的沉积与其再吸收之间的失衡而发展的，表现为肝脏对组织反复损伤的愈合反应。肝细胞周围和静脉周围沉积的ECM主要由I、III和IV型原纤维胶原、纤维粘连蛋白、透明质酸和胶原纤维组成，蛋白多糖也为细胞因子和趋化因子以及生长因子提供了一个储存库，进一步促进ECM的积累。静脉周围的ECM沉积物和肌成纤维细胞的生成使终末肝小静脉（THV）壁增厚。如果同时存在ASH，则会加剧小叶中心纤维化，还会出现纤维化内的肝细胞胞浆凝固坏死，胞浆内出现嗜酸性凝固小体（MDB）。如果检测到MDB而没有任何坏死性炎症改变，则认为该病变是先前疾病活动（脂肪性肝炎缓解期）的结果。伴有NDB和THV纤维闭塞的ALD患者在无肝硬化的情况下可发生门脉高压。持续的酒精滥用和ASH为PCF从小叶中心区延伸至小叶实质奠定了基础，最终导致全小叶受累。PCF通常采用分隔结构连接THV和门静脉束以及相邻THV。分隔区域的肝细胞消失导致PCF凝结，形成由交联的胶原纤维、弹性纤维和聚集蛋白沉积组成的分隔。弹性纤维是成熟瘢痕样纤维化的标志，类似于慢性病毒性肝炎的隔膜。

肝内胆汁淤积、间隔纤维化或肝硬化是确定ALD患者90天死亡率的独立不良预测因子，尤其是肝硬化同时存在ASH者。单纯的窦周和PCF可能不会造成重症ASH的严重后果。由小叶炎症和气球样变触发的PCF，缺乏弹性纤维，可能代表比致密间隔纤维化更早的纤维化阶段，从组织学上确定间隔纤维化和肝硬化是肝病相关死亡率的唯一独立预测因子。

4、酒精性肝纤维化的可能机制

大泡性脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和坏死，在肝小叶的中央部分最为明显，这些特征可以以各种排列组合出现在ALD的不同疾病阶段。然而，以脂肪变性、小叶炎症和肝细胞气球样变为特征的ASH被认为是肝纤维化最有力的驱动因素。病变的区域性优势至少部分由乙醇代谢酶系统引起，尤其是细胞色素p450中的CYP2E1，在小叶中心比门静脉周围肝细胞更丰富。酒精代谢产物乙醛的生成、需氧量增加和相对缺氧、线粒体损伤、脂质代谢紊乱和氧化应激等均可介导肝细胞损伤，表现为肝细胞气球样变和/或凋亡、焦亡、死亡的形态学特征。气球样变和死亡的肝细胞及肝祖细胞能够产生刺猬配体，诱导刺猬反应基因（包括GLI家族锌指2，α-平滑肌肌动蛋白和波形蛋白等）以旁分泌的方式存在于相邻的基质细胞中。刺猬配体还介导ECM在气球样变肝细胞周围沉积，导致特定的PCF类型和ASH的特征。

由于酒精导致肠道黏膜屏障受损（“肠道的渗漏”），造成肠道的病原微生物（细菌、病毒、真菌）、细菌脂多糖和细菌DNA通过门静脉血流转移到肝脏，形成病原体相关分子模式损伤肝细胞。损伤的肝细胞又释放各种炎症因子等形成损伤相关分子模式，与病原体相关分子模式一起，结合乙醇代谢产生的坏死碎片和氧化应激，通过先天性和适应性免疫反应激活枯否细胞和诱导肝脏炎症。来自气球样变或死亡的肝细胞和肝祖细胞的刺猬配体、来自激活的库否细胞的趋化因子和生长因子、来自肠道渗漏的脂多糖和乙醛都是与肝星状细胞的激活及其向α-平滑肌肌动蛋白表达的转分化有关的重要因素。活化的肝星状细胞被认为是动物模型和人类肝纤维化发病机制中的关键角色。活化的枯否细胞、肝脏炎症相关的促纤维化活性因子，以及整合素、胶原-1和盘状结构域受体等，都可以介导延长活化的肝星状细胞存活时间。持续的肝细胞损伤、间质的炎症为小叶结构的破坏和以小结节为特征的肝硬化发展铺平了道路。酒精还能够抑制纤维化的降解，其机制之一可能是抑制自然杀伤细胞介导的γ干扰素诱导活化的肝星状细胞死亡。

5、酒精性肝纤维化的评估

ALD至今没有官方的纤维化分期系统。由于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和ALD具有相似的组织损伤模式和组织学关键诊断特征，如早期表现为3区/小叶中心纤维化和PCF，晚期表现为门脉间隔形成等。典型的ALD和NAFLD队列中，肝纤维化的某些形态学方面和临床特征有所不同，可能限制NAFLD分期系统对ALD患者的适用性。

6、酒精性肝纤维化的临床检测方法

超声点剪切波弹性成像是评估慢性肝病肝纤维化的一种方便的无创工具。磁共振波谱和磁共振成像技术具有高度的准确性和可重复性，在检测组织性脂肪变性和纤维化方面比超声具有更高的灵敏度和特异性，但高成本、耗时长的缺点限制了磁共振技术在常规临床实践中的应用。瞬态弹性成像在检测ALD晚期纤维化和肝硬化方面表现出色，但在解释肝硬度截断值时，必须考虑天冬氨酸转氨酶的水平和胆红素浓度。

7、酒精性肝纤维化的治疗

停止饮酒可提高长期存活率，而持续饮酒可加速酒精性肝硬化的失代偿，并增加与创伤和饮酒相关的其他死亡原因。对于酗酒者来说，戒酒是一个关键的治疗目标，也是长期生存的决定因素。营养不良包括宏观和微观营养缺乏，仍然是ALD最常见的并发症之一。肝硬化和营养不良导致获得性免疫轻瘫，对患者的恢复和生存产生负面影响，尤其是蛋白质能量营养不良可导致肝硬化患者的严重并发症，包括肌肉减少、虚弱、免疫抑制、感染和脓毒症，降低患者的生存率。因此，任何阶段必须重视ALD患者的营养补充。中国特色的抗纤维化中西药有很多，大都缺乏大样本的临床研究，但也不失为临床医生无奈的选择。抗炎和调节肠道菌群可能还是ALD治疗的主要靶点。

由于临床诊断延迟，大约70%的ALD住院患者最初诊断时已经出现肝硬化肝功能失代偿，而NAFLD患者只有13%初诊为肝硬化，且没有一例出现肝功能失代偿。因此，如何预测、评估和预防酒精性肝纤维化的进展、消退和临床结局，已经成为基础和临床研究者的首要任务。