基于真实世界理论的扶中消积法治疗结直肠癌的生存状况分析及预测

吕玲玲，陈敬贤，武 渊，郑 岚，沈小珩

(1上海中医药大学·上海 201203；2上海交通大学医学院附属瑞金医院·上海 200025)

结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是导致死亡的主要癌症之一。2020年美国CA杂志发布了美国结直肠癌统计报告，约为14.8万人新诊断为结直肠癌[1]，而中国结直肠癌形势同样严峻，每年新增约有 37万例新病例，占所有癌症的 9.73%[2]，而且晚期肠癌5年生存率只有10%左右[3]。目前，结直肠癌的治疗方法包括内窥镜和手术局部切除术，新辅助放疗和化疗，局部和转移性疾病的广泛手术，转移灶的局部消融疗法，姑息性化学疗法，靶向疗法和免疫疗法等[4]。尽管这些新的治疗方法使晚期患者的总生存期增加了一倍，但晚期肠癌5年生存率仍较低，预后不容乐观。

中医古籍根据肠癌的发病及临床特征，将其归属于“肠风”“锁肛痔”“内科癌病”等病证范畴。中医学认为，正气不足实为各种肿瘤发生的内在基础及根本病因，正如《素问·刺法论》云：“正气内存，邪不可干。”《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》云：“若五脏真元通畅，人即安和”。《外科医案汇编》曰：“正虚则为岩”。因此，正气虚损，脏腑阴阳失调是罹患肿瘤的主要内在原因。导师沈小珩教授根据这一病机，拟定扶正消积为大法，以辨病辨证相结合，分期(放化疗期、康复期、肿瘤进展期)拟方，并根据临床症状、现代医学检查结果，随症加减[5]。总结报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 入组患者均为2011年1月—2020年12月上海交通大学医学院附属瑞金医院中医科病区、普外科病区及门诊经肠镜病理学检查或术后病理确诊的患者。两组共纳入患者440例，根据患者意愿决定是否采用中药扶中消积法治疗，并以此分为观察组和对照组，观察组282例，对照组158例。两组患者性别、年龄、肿瘤部位、分期等差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准 参照美国癌症研究联合会《AJCC癌症分期手册》(第八版)[6]。入选病例均经肠镜病理学检查和术后病理检查确诊为结直肠癌；结合影像学检查(CT/MR/PET-CT)进行临床/病理分期诊断。

1.3 纳入标准 1)有明确病理学诊断的II～IV期结直肠癌患者，且IIA期患者必须有高危或中危复发风险(肿瘤分化差，淋巴结清扫少于12个，术前有肠梗阻，脉管内有癌栓，MSI测定为稳定型等)；2)年龄在18～80岁，性别不限；3)化疗方案符合NCCN指南的标准。

1.4 排除标准 1)妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本研究药物过敏者；2)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性判断者；3)合并有心血管、脑血管、造血系统等严重原发性疾病和精神疾病者；4)治疗中出现严重肝肾功能损害者。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组：西医化疗、靶向、止痛、营养支持及对症姑息治疗，由医生根据实际病情依据临床NCCN指南[7]决定。化疗方案采用西医NCCN指南的标准方案 Xelox、Folfox、Folfri。IV期患者±西妥昔单抗/贝伐珠单抗靶向治疗。三线治疗后可加入瑞戈非尼、呋喹替尼等靶向药物。观察组：在西医治疗的基础上，加用中医“扶中消积法”(FZXJF)治疗，根据化疗期、康复期、进展期等病情进展的不同，和伴随的症状进行中药加味治疗。放化疗期基础方：由黄芪、白术、灵芝草组成；康复期基础方：由黄芪、灵芝草、白花蛇舌草、全蝎组成；肿瘤进展期基础方：由黄芪、灵芝草、白花蛇舌草、全蝎、夏枯草、莪术组成。随症加味：乏力(元气亏虚)治以补益元气，加黄精、仙鹤草等；易感冒(气虚不固)治以益气固表，加防风等；纳差(脾胃虚弱)治以补益脾胃，加鸡内金、神曲、生山楂、生麦芽等；脘腹胀满(中焦气滞)治以理气行滞，加八月扎、大腹皮、九香虫等；腹泻(脾失健运)治以健脾助运，加党参、山药、芡实等；五更泄(脾肾阳虚)治以温补脾肾，加附子、肉豆蔻、补骨脂、五味子；大便滑脱不禁(脾肾阳虚，关门不利)治以温阳涩肠，赤石脂、石榴皮、诃子、五倍子等；便秘(津亏肠燥)治以润肠通便，加火麻仁、望江南、郁李仁等。

中药的服药疗程由患者意愿决定，至少服用1年以上，半数人以上从术后开始服用中药，至大病医保结束，最长观察时间为10年。

2.2 观察项目

2.2.1 生存期 ①总生存期(overall survival，OS)：从观察日起至病历记录死亡证明或随访患者死亡时间，两个时间差值为生存期，以月作为时间单位。所有数据更新至2020年12月30日。②无进展生存期(progress free survival，PFS)：自观察起至肿瘤进展的时间，包括由任意原因引起的死亡，用于肿瘤晚期患者或带瘤患者的评价。

2.2.2 中医临床症状缓解时间 主要观察乏力、易感冒、纳差、腹泻、便秘等症状，记录总体症状的缓解时间。

2.2.3 预后分析指标 选取入组的440例患者性别、发病年龄、肿瘤分期(II、III、IV期)、口服中药与否、患者居住地、肿瘤指标的异常与否作为影响因子，进行Cox回归分析影响结直肠癌生存状态的因素。

2.3 随访 随访以瑞金医院住院his病历系统中的病例资料为主，出院患者由专人电话随访。

3 结果

3.1 FZXJF对结直肠癌患者生存期的影响

3.1.1 两组患者结直肠癌各期总生存期(OS)比较 见表2，图1～图4。

表2 两组患者结直肠癌各期OS比较月)

图1 两组患者总生存期比较

图2 两组II期患者OS比较

图3 两组III期患者OS比较

图4 两组IV期患者OS比较

3.1.2 两组晚期(IV 期)患者PFS比较 见表3， 图5。

表3 两组IV期患者PFS比较月)

图5 两组IV期患者PFS比较

3.2 两组患者症状总体缓解时间比较 见表4。

表4 两组患者症状总体缓解时间比较月)

3.3 Cox单因素回归分析

选取入组的440例患者性别、发病年龄、肿瘤分期(II、III、IV期)、口服中药与否、患者居住地、肿瘤指标的异常与否作为影响因子，进行Cox回归分析的影响结直肠癌生存状态的因素。结果显示：中医药治疗与否、患者分期(IV期)因素与患者生存预后相关。

Cox回归分析表明，口服中药可以降低死亡风险57.63%，差异有显著统计学意义(P<0.01)；肿瘤分期较高是肿瘤患者生存状态的危险因素，尤其是IV期患者，差异有统计学意义(P<0.05)。说明用FZXJF能够延长患者生存，肿瘤分期级别越高，预后越差。见表5。

表5 单因素回归分析(COX)

3.4 临床预测模型构建

3.4.1 结直肠癌的预后预测模型(nomgram)的构建 见图6。根据上述结果，纳入肿瘤分期、中医药治疗、患者居住地、IV期患者肿瘤指标是否异常5个变量作为预测指标，构建结直肠癌的预测列线图模型[8]。

图6 自变量列线图(nomgram)

3.4.2 ROC曲线下面积的两两比较 见图7。在Cox回归因素基础上，加入中医药治疗后，计算调整后的模型曲线下面积(AUC)为0.71，预测的区分度属于中等。说明中医药治疗后的模型敏感度优于单一指标，说明中医药治疗有效，是提高患者生存率的重要影响因素之一。

图7 ROC曲线下面积的两两比较

3.5 FZXJ法的安全性评价 在观察期间观察组有4例发生血ALT(谷丙转氨酶)升高，无肾脏损害病例；对照组有5例发生血ALT和(或)AST(谷草转氨酶)稍有升高，考虑为化疗引起的肝脏毒性；由于以上均是轻度肝损伤，且使用保肝药后，肝功能均转正常，所以未在观察中剔除这些病例。说明FZXJF安全可靠。

4 讨论

真实世界理论的定义源于2016年美国FDA，指在真实医疗环境中开展的临床数据研究[9]，考虑到患者诊疗意愿和精准医学。而中医学讲究“辨证论治”“异病同治”，可根据患者的实际症状与诊疗意愿选择不同的治疗方案，二者理论上有着相通之处。

扶中消积分期疗法是导师沈小珩教授研读经典，借鉴《伤寒杂病论》的学术思想，在多年治疗肿瘤临证经验总结所得，也凝结着本科多年的科研课题前期研究结果[10-11]。

恶性肿瘤病情复杂、其发病机理多元化，病理变化复杂，多脏器、多系统的损害，治疗过程漫长，死亡率高，不可能用一证来解释，也不可能用一方来治疗。所以，导师提出分脏腑合分期而治的方案，以达到整体化长期治疗的目的。沈师将恶性肿瘤的中医治疗分为3 个期，分别拟定基础方，此为常法。①放化疗期：手术、化疗药物对癌瘤有很强的杀伤力，但也对机体产生一定的损害，因此，此期病机为正虚邪弱(或盛)，中医治法以扶正健脾为主，重在扶正；目的是提高化疗的敏感性和机体的耐受性，最大限度地降低化疗药物的毒副作用；放化疗期基础方：由黄芪、灵芝草组成。②康复期：化疗结束，机体处于恢复期，中药治疗占优势地位；因此，此期病机为正复邪少，中医治法以扶正为主，祛邪为辅；目的是扶助正气，顾护胃气促使机体康复，辅以解毒散结预防癌毒复发；康复期基础方：由黄芪、灵芝草、白花蛇舌草、全蝎组成。③肿瘤进展期：III/IV 期姑息术后患者化疗后，或在化疗期、康复期出现肿瘤转移、复发，此期肿瘤处于进展期，或可能失去再次手术、化疗机会，中药治疗具有优势；因此，此期病机为邪盛正渐衰，中医治法以扶正与祛邪兼顾；目的是尽可能控制癌瘤的生长和扩散，改善携瘤患者的临床症状，提高生存质量和延长生存时间；进展期基础方：由黄芪、灵芝草、白花蛇舌草、全蝎、夏枯草、莪术组成。

本次实验设计基于真实世界理论研究的指导下，通过前瞻性队列研究的方法，观察FZXJF的临床疗效。结果显示，FZXJF可延长各期患者的OS，其中IV期患者两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。经Cox回归分析，口服中药是有利因素，肿瘤分期高是危险因素。建议在结直肠癌综合治疗中，尽早使用中医药干预治疗。

同时，通过临床观察显示，半数以上病人在服用中药6个月后，腹泻、便秘等消化道症状缓解，精神状况、生活质量明显改善，且观察组症状缓解时间短于对照组；说明中药可以改善患者症状，促进患者机体康复，起到扶正增效减毒作用，具有较好的临床疗效。将来，进一步开展大样本的队列研究，纳入更多的观察因素，传承名中医经验的有效方药，是值得探究的重要方向。