阿司匹林联合氯吡格雷治疗对短暂性脑缺血发作患者脑血流动力学及细胞因子的影响

魏莉莎

（信阳职业技术学院附属医院，河南 信阳 464000）

短暂性脑缺血发作（TIA）表现为一过性的瘫痪、感觉障碍、失语等脑功能障碍症状，多数可在1h内缓解，缓解后不留下神经功能缺损症状，但易反复发作[1]。TIA发生后，继发缺血性脑卒中的风险显著增加，若未在短时间内得到有效救治，可带来严重后果。抗血小板是治疗TIA的主要手段之一，其中阿司匹林与氯吡格雷是临床应用最广泛的两种抗血小板药物，两种药物联用的有效性与安全性是许多医师颇为关注的问题。本研究将阿司匹林与氯吡格雷联合应用于TIA的治疗，并观察其对脑血流动力学、血清细胞因子的影响，探索其作用机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：纳入我院2017年3月至2019年3月收治的140例TIA患者，采用随机数字表法分为观察组与对照组，每组70例。纳入标准：符合全国第四届脑血管病学术会议制定的相关诊断标准；头颅MRI或CT显示无占位、出血或责任梗死灶；表现出至少1次短暂、可逆的局部脑缺血症状；对本研究知情同意且自愿配合。排除标准：有既往急性脑血管病病史；患有恶性肿瘤；合并严重的肝肾功能不全、凝血功能异常；近期有严重消化道溃疡；妊娠期、哺乳期女性。病情危险程度采用ABCD2评分标准进行评估。两组患者基线临床资料差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 治疗方法：所有患者完善相关检查后，予以吸氧、降压、调脂、营养支持等对症治疗。在此基础上，对照组患者予以阿司匹林100mg/次，1次/d晚上服用，连续用药2周。观察组患者在对照组的基础上加服氯吡格雷75mg/次，1次/d，连续用药2周。

1.3 观察指标：比较两组患者临床疗效，治疗前、治疗2周后大脑中动脉血流动力学指标，血清细胞因子，及治疗期间出血事件发生情况。①疗效评估：显效：1d内病情发作得以控制，14d内未再次发作；有效：1～7d内病情得以控制，14d内未再次发作；无效：病情反复发作，或进展为脑梗死，总有效率=（显效例数+有效率）/总例数×100%[3]；②脑血流动力学指标：采用经颅彩色多普勒超声测定大脑中动脉峰流速、平均流速、峰流速差值、流速差值；③血清细胞因子：采集空腹外周静脉血5mL，离心分离血清后，采用酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平，免疫比浊法检测血清中超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平；④出血事件：包括脑出血、皮肤黏膜出血、牙龈出血、消化道出血等。

1.4 统计学方法；运用统计学软件SPSS17.0分析数据，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较：治疗2周后，观察组总有效率高于对照组（P<0.05），详见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [n（%）]

2.2 两组大脑中动脉血流动力学比较：治疗2周后，两组峰流速、平均流速均较治疗前升高，且观察组高于对照组，峰流速差值、流速差值均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P<0.05），详见表2。

表2 两组患者大脑中动脉血流动力学比较（±s）

表2 两组患者大脑中动脉血流动力学比较（±s）

组别 时间 峰流速 平均流速 峰流速差值 流速差值观察组 治疗前 56.54±3.69 33.14±2.39 28.91±3.22 19.12±3.37治疗2周后 69.93±4.47 42.37±3.02 12.70±2.09 11.69±2.26 t 27.458 28.549 51.082 22.083 P 0.000 0.000 0.000 0.000对照组 治疗前 56.52±3.21 33.32±3.36 28.87±3.20 19.18±3.47治疗2周后 65.46±4.42 40.18±2.67 15.81±4.12 14.73±3.31 t 19.606 19.036 29.855 10.983 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t组间 5.949 5.545 5.632 6.346 P组间 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 两组血清细胞因子水平比较：治疗2周后，两组血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β1水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P<0.05），详见表3。

表3 两组患者血清细胞因子水平比较（±s）

表3 两组患者血清细胞因子水平比较（±s）

组别 时间 hs-CRP（umol/L） IL-6（pg/mL） TNF-α（ug/L） TGF-β1（ug/L）观察组 治疗前 7.85±1.74 193.83±25.37 70.83±8.34 56.45±9.81治疗2周后 4.21±1.53 137.92±26.83 25.75±6.73 42.51±3.22 t 18.627 15.041 14.524 17.902 P 0.000 0.000 0.000 0.000对照组 治疗前 7.74±1.52 196.75±27.47 68.47±9.33 55.96±10.25治疗2周后 5.53±1.58 149.65±29.93 33.54±7.85 50.02±3.62 t 11.929 13.731 34.022 7.166 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t组间 5.021 2.442 6.303 12.969 P组间 0.000 0.016 0.000 0.000

2.4 两组血液流变学状态比较：治疗期间，两组均未出现脑出血等严重出血事件，观察组出现皮肤黏膜出血2例、牙龈出血3例、消化道出血1例，总发生率为8.57%；对照组出现皮肤黏膜出血2例，牙龈出血2例，总发生率为5.71%。两组出血事件发生率差异无统计学意义（χ2=0.431，P=0.512）。

3 讨论

TIA通常发病急骤，若不及时予以有效治疗，有很大概率发展为脑梗死。TIA的发病机制尚未完全明确，目前有炎症、微栓子、脑血管痉挛等学说。根据微栓子学说，动脉粥样硬化可造成血流动力学改变及微血管栓塞，进而造成局部脑组织缺血。

脑血管损伤伴随血管内皮屏障受损，血小板与暴露的胶原相互作用，血小板聚集、黏附在受损的内膜上，血管收缩活性物质大量合成、分泌，促进血小板的再生、血管收缩及血栓形成[4]。因此，动脉粥样硬化患者发生TIA的过程中，血小板聚集发挥关键作用。抗血小板治疗已成为公认的治疗、预防缺血性脑血管疾病的基础，且被证实可降低急性心脑血管疾病的发生率及死亡率。本研究结果显示，采用阿司匹林联合氯吡格雷治疗的观察组患者较单用阿司匹林治疗的对照组患者治疗总有效率更高，峰流速、平均流速较对照组升高更为显著，且峰流速差值、流速差值较对照组下降更为显著，与郭荣云[5]的文献研究一致，提示阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗可增强疗效，改善大脑中动脉血流动力学状态。阿司匹林为应用较广泛的抗血小板药物，是一种血小板环氧化酶抑制剂，可对环氧化酶形成永久性的破坏，抑制血小板聚集激活物质的合成，进而实现抗血栓、改善微循环的作用。然而临床应用中显示，阿司匹林对部分患者疗效不理想，可能原因是存在阿司匹林抵抗[6]。针对出现阿司匹林抵抗的原因，目前有如下解释：受体基因多态性的影响；疗程、剂量不足，未规律用药；炎症感染刺激使新生血小板增加，血小板对激活剂敏感性降低。氯吡格雷是一种非竞争性腺苷二磷酸（ADP）P2Y12受体拮抗剂，可与血小板P2Y12受体特异性结合，且这种结合是不可逆的，因此可抑制血小板聚集，较少血栓形成。

研究表明，炎症反应与缺血性脑血管疾病的发生、病情严重程度密切相关，相关炎症因子被认为是TIA等缺血性脑血管疾病不良预后的主要影响因素。TIA患者体内炎症因子水平异常变化可能造成血管内皮功能损伤，影响脑血流动力学状态，使病情加剧。hs-CRP、IL-6、TNF-α为炎症因子典型代表，TIA患者体内可检测到血清中上述炎症因子水平升高。TGF-β1为多功能细胞因子，多种细胞类型均可合成、表达相应受体，但在脑神经细胞缺血、缺氧时表达异常升高，并大量转移至炎症部位，故血清中TGF-β1水平可反映脑组织缺血缺氧程度及脑血流状况。本研究观察两组患者血清上述细胞因子水平变化显示，两组血清hs-CRP、IL-6、TNFα、TGF-β1水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，提示氯吡格雷联合阿司匹林可更有效缓解炎症反应，这也是其改善疗效的可能作用机制之一。氯吡格雷用药后经小肠吸收，半衰期约6h，连续用药3~5d后血药浓度趋于稳定，且活性存在剂量依赖性，长期规律用药则体内无抗血小板活性化合物经肝脏代谢，形成不影响血小板聚集功能的羧酸盐衍生物。观察患者治疗期间不良反应发现，两组均未出现脑出血等严重出血事件，皮肤黏膜出血、牙龈出血、消化道出血等出血事件发生率差异无统计学意义，表明两药联合不会增加出血风险。

综上所述，实施氯吡格雷与阿司匹林联合治疗TIA，可改善脑部血流，缓解炎症损伤，改善患者预后，同时不会增加出血风险，安全性较高。