2018—2020年表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂使用情况分析*

赵 娜，刘姝敏，杨 运

(1.河南医学高等专科学校药理学教研室，郑州 451191；2.河南省医疗保障稽核中心稽核二科，郑州 450003)

肺癌是临床发病率极高的呼吸系统恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(non-small-cell carcinama，NSCLC)占肺癌患者总数80%左右[1]。近年来，随着基因测序的发展，晚期NSCLC的靶向治疗已成为主要的治疗手段之一[2]。由于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)参与调控肿瘤发生、侵袭和转移的多种重要信号通路[3]，故EGFR酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)为存在EGFR敏感突变的患者带来了新的希望。

2018年17种抗癌药纳入基本医疗保险药品报销范围，其中阿法替尼、安罗替尼、奥希替尼三种EGFR-TKI均能有效治疗EGFR突变的NSCLC，本研究通过河南省医药采购平台，结合我省某三甲医院EGFR-TKI在2018—2020年采购数量和金额等变化情况，分析是否符合国家政策，为其规范管理和合理应用提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料 利用河南省药品招标采购平台，对2018—2020 年河南省EGFR-TKI采购品种、规格、采购数量、金额等进行统计，结合我省某三甲医院近3 a来EGFR-TKI使用数据，对用药金额、用药频度(defined daily dose system，DDDs)、限定日费用(defined daily cost,DDC)等指标进行统计分析。

1.2 方法 采用回顾性研究方法，从 HIS 系统提取 2018—2020 年河南省某三甲医院蛋白激酶抑制剂类药物的使用数据，包括药品名称、规格、厂家、使用数量、金额。限定日剂量(defined daily dose，DDD)采用 2019 年 WHO 推荐的DDD或以《中华人民共和国药典》(2020年版)[4]和《新编药物学》(第 18 版)[5]规定的DDD为标准，未收录的按药品说明书中相关适应证剂量范围的中间值确定，间歇治疗药物取单次剂量除以间歇天数。DDDs=药品年消耗量/DDD，其定义为以 DDD 为单位的某个药品消耗量，DDDs 越大，临床使用频度越高。DDC=药品年消耗金额/DDDs 值，其代表药物的价格水平，DDC 越大，日均费用越高。排序比(B/A)=销售金额排序(B)/DDDs 排序(A)，该值反映销售金额与药品消耗是否同步，≥1.0 表明同步性良好，药品价格低、利用度高；<1.0表明患者用药费用高。

2 结果与分析

2.1 2018—2020年河南省EGFR-TKI采购品种、规格、采购数量、金额 目前在国内上市的该类药物共有三代，第一代包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代包括阿法替尼和达克替尼，第三代包括奥希替尼和阿美替尼。按照不同代际分别汇总近3 a本类药物采购总数量和总金额。3 a内本类药品采购总数量从2018年的163 465盒增长至2020年的423 901盒；销售总金额从2018年的约3.01亿元增长至 2020年的约10.49亿元。特别是第二代、第三代从2019年开始数量和金额均逐年呈现指数级增长。见表1。进一步分析2018—2020年具体药物价格、用量、金额变化。见表2。

表1 2018—2020年三代EGFR-TKI采购总数量和总金额数据统计

表2 2018—2020年价格、用量、金额变化分析

其中吉非替尼和厄洛替尼品采购价格变化最大，进口吉非替尼2020年比2018年价格下降31.6%，国产吉非替尼2020年比2018年价格下降84%，厄洛替尼2020年比2018年价格下降57.4%，埃克替尼2020年比2018年价格下降2.5%。见图1。

图1 2018—2020年价格变化

通过分析发现，3 a内，随着医疗保险价格谈判工作不断深入，上述药品总体价格水平呈下降趋势，同时相关药品的用量变化非常显著。除进口吉非替尼用量显著减少，其他均显著增长。同比分析2020年和2018年的用量，国产吉非替尼增长164%，厄洛替尼增长90%，埃克替尼增长68%，阿法替尼(30 mg)增长近4 944.9%，阿法替尼(40 mg)增长近8 231.4%，奥希替尼增长15 031.6%，安罗替尼(8 mg)增长42 453.9%，安罗替尼(10 mg)增长53 787.0%，安罗替尼(12 mg)增长4 078.6%。见图2。

图2 2018—2020年数量变化

从上述数据可以看出，一方面该类药品市场需求量较大，另一方面随着第二代、第三代相关药品广泛使用，尽管医疗保险部门不断降低采购价格，但是可能仍存在不同程度的价格虚高和不合理应用，造成医疗保险资金支出不断增加。

2.2 结合我省某三甲医院近3 a来EGFR-TKI使用数据，对采购品种、规格、采购数量、金额等进行统计 见表3。

按照不同代际分别汇总我省某三甲医院近3 a本类药物采购总数量和总金额。该省级医疗机构采购相关药品时，采购总数量从2018年的约2.4万盒增长至2020年的约4.2万盒，销售总金额从 2018 年的 4 298.1万元增长至 2020 年的 13 578.7万元。特别是第二代、第三代从2019年开始数量和金额均逐年也呈现指数级增长。整体增长趋势和全省采购情况保持一致。见表4。

表4 2018—2020年河南省某医院三代EGFR-TKI采购总数量和总金额数据统计

DDDs越大，临床使用频度越高。通过数据分析得出，进口吉非替尼DDDs逐年降低，国产吉非替尼有所升高；厄洛替尼和埃克替尼DDDs从2019年有所降低；阿法替尼、奥希替尼、安罗替尼DDDs显著升高。因为国产吉非替尼为国家集中带量采购中选药品，医疗机构必须按照要求在采购年度内完成上报的采购任务量，并限制非中选厂家的相同药品采购量，所以进口吉非替尼DDDs降低，国产吉非替尼升高。厄洛替尼和埃克替尼DDDs从2019年有所降低，阿法替尼、奥希替尼、安罗替尼DDDs显著升高说明该医疗机构在完成国家带量采购任务量后采购价格相对较高的第三代药品，从另外一个方面印证阿法替尼、奥希替尼、安罗替尼可能存在价格虚高和不合理用药情况。见图3。

DDC其代表药物的价格水平，DDC 越大，日均费用越高。通过数据分析得出，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼DDC显著降低，其他药物DDC变化不大。见图4。

图4 2018—2020年DDC变化

B/A反映销售金额与药品消耗是否同步，≥1.0表明同步性良好，药品价格低、利用度高；<1.0表明患者用药费用高。吉非替尼 DDC下降最为明显，且 B/A 值连续2 a ≥3.0，其药品价格与利用率最佳；阿美替尼与安罗替尼的B/A 值最低，均<1.0，患者用药费用较高。见表5。

表5 2018—2020年B/A变化分析

3 讨论

3.1 相关政策对EGFR-TKI的影响 《国家基本药物目录(2018 年版)》未收录厄洛替尼，而增列吉非替尼、埃克替尼。在国内外相关指南中，吉非替尼、 厄洛替尼同为一线治疗药物[6-8]。埃克替尼在国内指南中作为一线治疗药物，该药为我国第1个拥有自主知识产权的EGFR-TKI[9]。

2018年10月，国家医疗保障局组织专家按程序与部分抗癌药品进行谈判，将阿法替尼、奥希替尼、安罗替尼等17种药品纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》乙类范围，并确定了医疗保险支付标准。2018年阿法替尼就已经正式进入国内乙类医疗保险范畴。 2020年奥希替尼通过我国国家医疗保险药品准入谈判，作为EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗药物被纳入国家医疗保险药品目录[10]。

3.2 对2018—2020年EGFR-TKI价格和数量变化进行分析 ①相同药品 作为医保目录乙类药品，吉非替尼(进口)在2019年价格没有较大变化的基础上，采购数量平稳增长。吉非替尼(国产)由于价格低于吉非替尼(进口)，2019年数量增幅大于进口，特别是2019年底吉非替尼(国产)在国家集中带量采购中选，2020年价格降幅较前年达到64.96%，数量增幅为86.8%，而吉非替尼(进口)未中选，网采数量较前一年度下降38.0%，说明国家带量采购以价换量的政策导向成效明显，初步达到了“量价挂钩”的政策预期。当原研专利药品谈判降价后，仿制药价格必然随之下降，国产的吉非替尼已经进入了国家集中带量采购目录，价格相对原研品种进一步降低，从而大大降低了NSCLC的药物治疗费用，在节约患者治疗费用的同时，国家医疗保险支出费用也得到了降低。

②不同药品 除了吉非替尼和厄洛替尼在2019年和2020年价格有显著变化外，其余药品近采购价格基本不变或维持在相对较稳定的范围内，但是采购数量均有较大比例增长。可以从两方面分析：

一是从临床应用分析，由于第一代 EGFR-TKI(吉非替尼/厄洛替尼)可显著提高客观缓解率，延长无进展生存期(progression-free-survival，PFS) 至10～19个月[11-12]。然而，大多数患者在治疗9～13个月后出现耐药性，如T790 突变，最终导致疾病继续进展[13]。第二代 EGFR-TKIs(阿法替尼)除了能更强地抑制和不可逆地结合外，同时还对T790M 有较强的抑制作用，可显著改善临床症状，提高患者生活质量。第三代 EGFR-TKIs(奥希替尼)是全球首个获批上市的、唯一获批一线治疗适应证的靶向治疗药物，能够选择性抑制 EGFR 敏感突变和 T790M 突变，同时对 EGFR 野生型细胞作用较弱，减少了相关不良反应的发生[14]。临床研究[15-16]显示，奥希替尼不仅能够显著延长患者中位PFS，且在本类药物中唯一被证实可有效延长总生存期 (overall survival，OS)[17]，疗效获益显著，受国内外权威指南一致推荐[18]。故阿法替尼、奥希替尼及安罗替尼用量显著提高。二是说明医保谈判并未将其余药品价格降至较合理空间，在一定程度上可能存在价格虚高和不合理用药，造成医保资金浪费，患者非必要药品费用支出。

3.3 结合我省某三甲医院对2018—2020年DDDs、DDC、B/A等指标进行统计分析 第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼DDC均有所下降，不过国产的吉非替尼尤其显著，DDC从2018年160元下降至2020年25.7元，不过DDDs显著提高，说明国产吉非替尼可以替代同类品种的原研药。然而，厄洛替尼DDC也从2018年191.48元下降至2020年81元，但其DDDs却也逐年下降，同时二代、三代EGFR-TKIsDDDs显著提高，特别是奥希替尼，DDDs远大于阿法替尼，说明在临床使用中奥希替尼可能成为阿法替尼的替代选择，发挥更好的疗效。

安罗替尼近3 a用药数量显著提高，但药物排序比<1.0，说明患者用药费用较高。2018年5月8日安罗替尼被国家药品监督管理局批准用于肺癌的三线及以上治疗[19]，临床研究正在探索从单药治疗向联合和一二线治疗的应用。

针对EGFR突变的NSCLC的治疗，抗癌药政策实施前后，EGFR-TKI用量和用药金额的变化可见，药品价格降低及纳入医疗保险大大降低了患者的药费负担，部分抗癌药用量因此显著增加。但价格降低并非一定会使临床用量增加，吉非替尼(进口)用量的变化即可反映这一点。疗效好且安全性高的替代药品，价格刺激对增加临床用量效果显著。此外，虽然政策实施后相关抗癌药价格降低，但总用量和总用药金额却随之显著增加，由此产生的对国家医疗保险体系的压力是需要进一步关注的问题。