无传统危险因素人群中TyG指数与心脑血管疾病的关系

张 彤，田 雪，左颖婷，郑曼琪，张怡君，3，吴寿岭，陈朔华，马高亭，佟 旭，王安心，3，莫大鹏

1.首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心，北京 100070；2.首都医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，北京 100069；3.首都医科大学附属北京天坛医院，国家神经系统疾病临床医学研究中心，北京 100070；4.河北省唐山市开滦总医院心内科，唐山 063000；5.首都医科大学附属北京天坛医院神经介入中心，北京 100070

胰岛素抵抗（insulin resistance，ⅠR）通过炎症因子的产生和对内皮损伤作用，被认为是导致动脉僵硬和心脑血管疾病发生发展的重要因素［1-3］。三酰甘油-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index，TyG）可通过三酰甘油（triacylglycerol，TAG） 和空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）水平计算得出，已被认作ⅠR 的重要替代指标［4-5］。尽管大量研究发现TyG指数与心脑血管疾病之间存在正向相关关系［6-7］，但10年动脉粥样硬化心脑血管疾病 （10-years atherosclerotic cardiovascular disease，10-y ASCVD）风险项目并没有将TyG指数纳入到风险评估模型中［8］。然而，许多被归为低ASCVD 风险的ⅠR个体仍有亚临床动脉粥样硬化，因此该类人群依然具有发生心脑血管疾病的风险。

一些相关的流行病学研究和meta 分析结果发现，TyG 指数的增加可以增加心脑血管疾病的发生风险，包括动脉粥样硬化、冠状动脉硬化、冠状动脉狭窄、症状性冠状动脉疾病、高血压以及代谢综合征［7，9-11］。然而，既往研究结果［12-13］发现，在有无传统心脑血管疾病危险因素（如糖尿病、高血压、肥胖）人群中TyG 指数与心脑血管疾病的关系不一致。这些研究结果说明TyG指数与心脑血管疾病的关系可能受到其他传统的心脑血管危险因素的影响。由此可见，有必要在没有传统心血管危险因素的人群中分析TyG指数与心脑血管疾病之间的关联，以确定TyG指数是否为心脑血管疾病的独立危险因素，从而为心脑血管疾病的预防提供一定的理论依据。

因此，本研究基于开滦队列研究，在没有传统心脑血管疾病危险因素的参与者中探讨TyG指数高暴露组与低暴露组相比，是否会增加心脑血管疾病及其亚型的发生风险，并进一步研究TyG指数水平是否与心脑血管疾病及其亚型的发生相关。

1 对象与方法

1.1 研究对象

开滦研究是一项基于人群的前瞻性队列研究。本研究于2006年6月—2007年10月在中国唐山市开滦社区招募了101 510人（男性81 110人，女性20 400人），年龄范围为18～98岁。纳入标准：①基线未患心脑血管疾病者。②基线信息完成。排除标准：①缺少基线FBG 或TAG 指标者。②基线血脂水平异常者。③高血压患者。④目前吸烟者。⑤糖尿病患者。最终纳入32 532名心血管健康的研究对象，筛选流程如图1。本研究涉及的所有试验均已通过开滦总医院和首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会伦理审核［批号：（2006）医伦字5 号］。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

图1 研究流程图Fig 1 The flowchart of the study

1.2 研究方法

1.2.1 数据收集 调查内容包括人口学特征、生活习惯、疾病史、用药史、一般临床检查以及生化指标检测等。人口学特征、生活习惯、疾病史、用药史通过调查问卷收集。身高精确到0.1 cm，体质量精确到0.1 kg，体质指数［（body mass index，BMⅠ）=体质量（kg）/身高2（m2）］。血压测量前受试者需静坐5 min以上，采用手动血压计和电子血压计（大连欧姆龙有限公司，HEM-8102A）测量右侧肱动脉血压，收缩压（systolic blood pressure，SBP）以及舒张压（diastolic blood pressure，DBP）分别测量2次，如果2次测量值相差5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）则需要进行第3次测量。每次测量间隔1～2 min，取其平均值。

受试者空腹至少8 h，于体检当日晨起采集肘静脉血，离心后取血清检测FBG、TAG、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、总胆固醇（total cholesterol，TC）。所有血样均在开滦医院中心实验室使用自动分析仪（日本东京日立747）进行检测。FBG 采用己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脱氢酶法测定，变异系数＜2.0%。采用酶比色法测定TC、TAG、LDL-C和HDL-C水平。TyG指数=ln［TAG（mg/dL）×FBG（mg/dL）/2］［14］。

1.2.2 主要结局及随访 本研究以心脑血管疾病（包括脑卒中与心肌梗死）为主要结局，研究随访至2019 年12 月31 日。为了检索潜在的心血管疾病事件，本研究联合唐山市社会保险和开滦总医院，收集事件发生情况并进行中心化判读。根据世界卫生组织的标准，基于临床症状、计算机断层扫描或磁共振成像获得的图像以及其他诊断报告进行卒中判定。基于心肌酶水平、症状、心电图体征以及尸检报告等进行心肌梗死判定。

1.3 统计学方法

采用软件SAS 9.4 进行统计分析。基线资料中符合正态分布的定量资料采用±s表示，组间比较采用方差分析；不符合正态分布的定量资料采用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis 检验；定性资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验。双侧检验P＜0.05为有统计学意义。

根据TyG 指数水平将入选人群进行四分位分组，即Q1（＜7.20）、Q2（≥7.20～7.57）、Q3（≥7.57～7.96）以及Q4（≥7.96）组。使用事件率、千人年以及其95%置信区间（95% confidence interval，95%CI）描述发生心脑血管疾病、卒中、心肌梗死事件的分布，采用Kaplan-Meier 曲线和log-rank 检验比较TyG 指数水平组间结局的累积发生率差异。将Q1组作为对照，采用逐步校正的Cox比例风险回归分析各TyG指数水平组心血管疾病、卒中以及心肌梗死的风险。模型1校正年龄和性别，模型2 校正教育程度、收入、饮酒、体力活动、BMⅠ、SBP、DBP、TC 以及LDL-C水平。采用5 节点（第5、25、50、75 以及95 个百分位） 限制性立方样条图进一步研究TyG 指数水平与心脑血管疾病之间的关系，限制性立方样条回归模型中校正模型2 中的校正变量。为了测试研究结果的稳健性，进行敏感性分析，排除了未达到预定义分类切割点但高于通常定义正常值的参与者：①LDL-C≥130 mg/dL。②SBP≥130 mmHg 或DBP≥80 mmHg。③HDL-C＜50 mg/dL（女性）。

2 结果

2.1 基线特征

本研究共有32 532 名受试者［男性64.01%；平均年龄（48.26±12.89）岁］，TyG 指数平均水平为7.62±0.61。不同TyG 指数平均水平组之间，在年龄（P=0.000）、性别（P=0.000）、教育程度（P=0.000）、收入（P=0.000）、体育锻炼（P=0.003）、饮酒（P=0.000）、BMⅠ（P=0.000）、SBP （P=0.000）、DBP（P=0.000）、FBG（P=0.000）、TC（P=0.000）、TAG（P=0.000）、HDL-C（P=0.000）、LDL-C（P=0.000）、10-y ASCVD （P=0.000） 等方面差异有统计学意义（表1）。

表1 不同TyG指数水平组基线特征比较Tab 1 Comparison of baseline characteristics among the different quartiles of TyG index

2.2 TyG指数与新发心脑血管疾病之间的关系

在中位随访12.97（12.67，13.17）年间，研究观察到1 324 例心脑血管疾病，其中1 084 例脑卒中和255例心肌梗死。

心脑血管疾病的累积发生率在TyG 指数Q4 组最高，其次为Q3、Q2 以及Q1 组（图2），千人年心脑血管事件发生率也随着TyG 指数水平的升高而增加（表2），范围从Q1 组2.17（95%CI1.90～2.48）增加至Q4 组4.52（95%CI4.13～4.96）。校正了其他混杂因素后，多因素Cox 回归分析结果（表2）显示，与TyG 指数Q1 组相比，Q2、Q3 以及Q4 组的人群新发心脑血管疾病的风险比（hazard ratio，HR）为1.16（95%CI0.97～1.38）、1.29（95%CI1.08～1.53）和1.60（95%CI1.35～1.90）。并且多变量调整限制性立方样条回归模型显示TyG指数与心脑血管疾病发生风险之间呈J 型关联，TyG 指数水平为7.00 时，心脑血管疾病的风险最低，高于该水平时心脑血管疾病的风险急剧上升（图3）。

图3 TyG 指数与心脑血管疾病的剂量反应关系曲线Fig 3 Multivariable-adjusted association between TyG index and incident cardiovascular disease

表2 多因素Cox比例风险回归模型分析TyG指数与新发心脑血管疾病Tab 2 Association between TyG index and incident cardiovascular disease by multivariable Cox proportional hazards model

图2 不同TyG指数水平组新发心脑血管疾病累积发病率Fig 2 Kaplan-Meier curves of the association between TyG index and incident cardiovascular disease

在心脑血管疾病的亚型分析中，以脑卒中及心肌梗死为终点事件时发现了相似的结果（表2），发生脑卒中及心肌梗死终点事件的风险比随着TyG指数水平的升高而增加；与TyG指数Q1组相比，Q2组、Q3组以及Q4组的人群新发脑卒中的风险比为1.12（95%CI0.93～1.36）、1.21（95%CI1.00～1.46）和1.44（95%CI1.20～1.73），发生新发心肌梗死的风险比为1.32（95%CI0.84～2.06）、1.64（95%CI1.07～2.51）和2.41（95%CI1.60～3.65）。

2.3 敏感性分析

在排除了LDL-C≥130 mg/dL 的受试者（n=1 987），SBP≥130 mmHg 或DBP≥80 mmHg 的受试者（n=17 526），或HDL-C＜50 mg/dL 的女性受试者（n=2 001）后，分别进行敏感性分析，结果（表3）与初步分析结果相似，与TyG 指数Q1组相比，Q4组发生心脑血管疾病的风险比依次为1.59（95%CI1.34～1.90）、1.75 （95%CI1.30～2.36） 以及1.59 （95%CI1.34～1.89），发生脑卒中的风险比依次为1.43（95%CI1.18～1.73）、 1.58 （95%CI1.14～2.19） 以及1.43（95%CI1.19～1.73），发生心肌梗死的风险比依次为2.39（95%CI1.57～3.65）、2.30（95%CI1.13～4.69）以及2.37（95%CI1.57～3.59）。

表3 TyG指数与新发心血管疾病的敏感性分析Tab 3 Sensitivity analyses for the association between TyG index and incident cardiovascular disease

2.4 性别亚组分析

将人群按照性别进行分层分析后，TyG 指数与心脑血管疾病、脑卒中及心肌梗死的关系在不同性别中一致，Q4 组相比于Q1 组均有较高的心脑血管疾病发生风险；性别与TyG 指数交互均无显著意义（表4）。

表4 不同性别中TyG指数与新发心血管疾病的关联分析Tab 4 Gender-specific association between TyG index and incident cardiovascular disease

3 讨论

基于开滦前瞻性队列研究，本研究发现在无传统心脑血管疾病危险因素的健康个体中，随着TyG指数水平的增加，心脑血管疾病的发生率随之增加，并且在校正性别、年龄、BMⅠ、教育程度、收入水平、饮酒情况、TC 以及LDL-C 后，TyG 指数与心脑血管疾病的正向关联依然显著。此外，限制性立方样条曲线显示TyG 指数与心脑血管疾病发生风险之间呈J 型关联。以脑卒中及心肌梗死为终点事件时发现了相似的结果。性别分层结果显示，性别与TyG指数无显著交互作用，TyG 指数与心脑血管疾病的关系在不同性别人群一致。这些结果均表明，TyG 指数可能是心脑血管疾病风险重要的评价指标。

大量证据支持TyG 指数与心脑血管疾病风险之间的联系，即存在正向相关关系［6-7，15］，但是有研究显示在不同人群中研究结果尚不一致。西班牙血管代谢（Vascular Metabolic CUN cohort，VMCUN）队列研究发现，基线排除患有心脑血管疾病、1 型糖尿病或潜伏性自身免疫性糖尿病史、家族性高三酰甘油血症、极端BMⅠ（＞45 kg/m²）的参与者后，较高水平的TyG 指数与心血管疾病风险增加显著相关，而在基线时的2 型糖尿病或高血压患者中未发现TyG 指数和心脑血管疾病之间的任何关联［12］。另一项中国的研究发现，TyG 指数和亚临床心肌损伤（subclinical myocardial injury，SC-MⅠ） 之间存在正相关关系，而这种关系与患者是否患有糖尿病无关［13］。这些结果表明TyG 指数与心脑血管疾病的风险可能受到心脑血管危险因素的影响，然而这2 项流行病学研究都没有排除带有传统心脑血管疾病危险因素的参与者，没有分析TyG 指数对心脑血管疾病的独立贡献。TyG 指数通过三酰甘油和空腹血糖水平计算得出，易受高脂血症和糖尿病影响。在心脑血管疾病患者中应用TyG 指数时应严格控制传统心脑血管疾病危险因素，否则不应推断出反向的因果关系。根据当前的定义，本研究排除具有传统心脑血管疾病危险因素的个体，研究结果表明发现TyG 指数依然是心脑血管疾病的危险因素。本研究进一步强调了TyG 指数在心脑血管疾病发生过程中的重要作用。

TyG 指数升高增加心脑血管疾病发生风险的机制目前尚不明确。TyG 指数是ⅠR 的标志物［16-19］。此前，许多研究探索了ⅠR和心脑血管疾病之间的关系［20-21］。ⅠR 可引起葡萄糖代谢失衡，从而产生慢性高血糖，进而引发氧化应激，并导致炎症反应，从而导致细胞损伤；也可改变全身脂质代谢，从而导致血脂异常和血脂异常三联征的发生，加速动脉粥样硬化斑块的形成［4］，其具体的机制有待进一步研究。

开滦研究招募了大量基于人群的中国成年人，采用标准化方案进行数据收集，包括生活方式健康因素、代谢健康成分以及收入和教育等潜在混杂因素。此外，在长时间的随访期间，由受过培训的工作人员判断和确定心脑血管疾病事件。尽管有这些优势，但也应考虑到一些局限性：①研究队列中男性比例偏高，女性的代表性不足，因此结果的可推广性有限。但是本研究对人群进行性别分层分析，结果显示，性别与TyG指数无显著交互作用，TyG指数与结局在不同性别人群中关系一致，提示TyG水平增高在不同性别人群中均是心脑血管疾病的危险因素。②本研究关注的传统心脑血管疾病危险因素不包括更难准确测量的行为风险因素，如理想饮食和体育活动。此外，对于特定的分类变量，如高血压或高脂血症，有不同的切点，本研究使用ASCVD 危险因素的较低分类切点进行了敏感性分析。③本研究由于样本量较大、经费有限，没有测量胰岛素水平，因此我们无法比较校正胰岛素水平。

本研究发现，在无传统心脑血管危险因素的个体中，随着TyG指数的增加，心脑血管疾病发生的风险也会增加。本研究提示，在密切关注传统心脑血管疾病危险因素的同时，应当重视对无传统心脑血管危险因素个体的TyG指数的一级预防，从而早期干预并防止心脑血管疾病进展。