恩格列净对乙型病毒性肝炎合并T2DM 患者的疗效与安全性

张园园 李俊洁 吴丽娜 楚晓婧 刘爱萍 王崇贤 李俊✉

1 郑州大学第二附属医院 内科，郑州 450014；2郑州大学第五附属医院 内科，郑州 450052；3 郑州大学第一附属医院 内科，郑州450052

肝脏可通过合成肝糖原并把过多的糖转变为脂肪等途径降低血糖，是控制人体糖代谢的中枢器官。肝脏疾病与糖代谢异常有着密切的关系，50%～80%的慢性肝病患者都存在糖耐量异常[1]，而肝硬化患者糖代谢异常发生率更高。约96%的肝硬化患者存在糖耐量减低，30%为临床诊断糖尿病[2]。由于肝脏还是胰岛素灭活的主要器官之一，故慢性肝病合并糖尿病患者血液中胰岛素浓度可出现异常升高[1，3]，胰岛素抵抗(Insulin resistence，IR)明显[4-5]。研究[6]表明，IR 是慢性肝炎患者肝脏重度纤维化及肝硬化的主要因素之一，可能导致慢性乙型肝炎患者肝硬化加重并最终导致肝癌发生。所以，改善IR 可能延缓乙型病毒性肝炎合并2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者肝脏纤维化的进程并延缓肝硬化发生。

恩格列净是治疗2型糖尿病的新型口服药物，属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制剂，主要通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，将过量的葡萄糖从尿中排出，可明显降低糖化血红蛋白和空腹血糖[7-9]，且不刺激胰岛素的分泌，发生低血糖风险小[10]。研究[11，12]表明，SGLT2抑制剂可通过减少内脏脂肪而明显改善IR。因此，恩格列净有助于合并T2DM的肝脏疾病患者稳定血糖，并通过改善IR 状态延缓肝脏疾病进展。但恩格列净在此类患者中应用经验较少，本文主要目的是探讨乙型病毒性肝炎合并T2DM 患者中恩格列净的应用疗效及安全性。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选择在某院2018年8月至2019年12月就诊的42例乙型病毒性肝炎合并T2DM 的肝功能正常或轻度异常患者。

纳入标准:Child-Pugh分级A～B级，其2型糖尿病诊断均符合1999年WHO 糖尿病诊断标准。

排除标准:其他类型糖尿病、估算肾小球滤过率(eGFR，estimated glomerular filtration rate)＜45 m L/min·1.73 m2和严重恩格列净过敏者，各种原因导致的中重度肝功能损伤(Child-Pugh 分级C级)、急性其他种类肝炎患者(非乙肝)、肝硬化、肝占位、酗酒患者，长期服用降压、降脂及可能影响肝功能药物(抗生素、解热镇痛药、中枢神经及精神类药物、抗甲状腺药物及中药、中成药等)的患者。本试验通过郑州大学第二附属医院伦理委员会审查，入组患者均签署了知情同意书。

1.2 研究方法

将42例研究对象随机分为两组:观察组21例(恩格列净+胰岛素)，对照组21例(胰岛素)。研究时间3 mon，记录研究开始及结束时血压、身高、体重、腰围，并分别在禁食8 h后空腹抽血检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清白蛋白(Alb)、血清总胆红素(TBiL)、血脂(总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c))、糖化血红蛋白(Hb A1C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、乙肝病毒DNA 定量(HBV-DNA)、肝脏纤维化指标(透明质酸、层粘连蛋白、III型前胶原氨端肽、IV 型胶原)等，计算体重指数、胰岛素抵抗指数(HOMAIR=FBG×FINS/22.5)。研究结束时统计患者每日平均胰岛素用量。

1.3 统计学方法

应用SPSS 21.0软件进行统计分析。所有定量资料均用均数，定计量资料组间比较采用独立样本t检验或配对t检验，定性资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

两组间性别比例及年龄无明显差异(P＞0.05)。两组间基线BMI、腰围、Hb A1C、FBG、FINS、HOMA-IR、ALT、AST、Alb、TBiL、血脂、HBVDNA、肝脏纤维化指标等均无明显差异(P＞0.05)，见表1。

表1 治疗前两组一般资料比较

2.2 恩格列净疗效比较

经3 mon治疗后，两组间血糖控制无明显差异(P＞0.05)，但观察组患者每胰岛素用量明显少于对照组，且观察组BMI、腰围、FINS、HOMA-IR、TC、TG 等较对照组均明显改善，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

观察组纵向比较显示，BMI、腰围、FBG、FINS、HOMA-IR、Hb A1C、TC、HDL 治疗后均有明显改善(P＜0.05)，见表3。

2.3 恩格列净治疗安全性比较

治疗3 mon 后，组间ALT、AST、Alb、TBiL、HBV-DNA、肝脏纤维化指标等差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 治疗后两组间比较

纵向比较显示，观察组纵向比较显示，ALT、AST、Alb、TBiL、HBV-DNA、肝脏纤维化指标等治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 观察组治疗前后比较

研究期间不良反应发生率分析显示，两组间低血糖、低血压、纳差、泌尿系感染、皮疹等常见的恩格列净不良反应发生率无明显差异(P＞0.05)，未见酮症酸中毒及急性肾损伤等严重并发症发生，见表4。

表4 组间不良反应发生率比较

续表2

3 讨论

世界卫生组织估计全球目前的2.57亿人存在乙肝病毒慢性感染，其进展至肝硬化、肝癌或终末期肝病导致的死亡在病毒性肝炎中占首位[13]。由于肝功能不全和门脉高压等原因导致肝脏糖代谢能力受影响，导致进展为肝硬化的慢性肝病患者中T2DM 发生率升高[14]。而一旦合并T2DM，IR 等因素可进一步促进慢性肝病进展，并导致死亡率明显增加[15]。研究[16]表明，肝硬化及T2DM 都与IR息息相关。因此，应探索对乙型病毒性肝炎合并T2DM 患者安全且具有减轻IR 作用的降糖药。

肝脏是胰岛素灭活的器官之一，肝功能异常可影响胰岛素灭活但不会加重肝功能损伤，因此胰岛素在乙型肝炎合并糖尿病患者中被广泛应用[17-18]，但胰岛素长期应用会导致IR 进一步加重。噻唑烷二酮及双胍类药物可减轻IR，但由于可能对肝功能引起二次损伤，因此在慢性肝病患者中有一定使用限制[19-20]。恩格列净在降糖同时还可降低体重、血压、尿蛋白和尿酸水平[21]，并通过减少内脏脂肪而明显改善IR。恩格列净在人体主要经尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶介导的葡萄糖醛酸反应进行代谢，且主要经过粪便及肾脏排泄，对肝功能影响较小，在轻至重度肝功能损伤患者中均可使用，且不需调整剂量。而恩格列净对乙型病毒性肝炎合并T2DM 患者是否安全有效目前尚未明确。

本研究发现治疗后两组Hb A1C、FBG 没有明显差异，血糖均明显下降，说明恩格列净+胰岛素的降糖效果与单纯使用胰岛素降糖效果相当，但胰岛素用量观察组明显少于对照组，胰岛素用量少更利于患者控制体重。本研究还显示经治疗后HOMAIR 观察组较对照组明显改善，同时观察组纵向比较也提示治疗后IR 改善明显，所以此类患者应用恩格列净联合胰岛素降糖治疗较单纯胰岛素治疗可能获益更多。此外研究结果[21]还表明，观察组患者经治疗后BMI、腰围、TC、TG 较对照组明显下降，纵向比较也显示观察组患者经治疗后BMI、腰围较治疗前明显下降，TC、HDL 较治疗前明显改善，与以往研究结果一致。恩格列净降低体重及对血脂改善作用可能也是其改善胰岛素功能减轻IR 的原因之一。

研究结果显示，治疗后两组间肝功能、Alb、TBiL、HBV-DNA 及肝纤维化指标无明显差异，因此我们并未发现恩格列净对肝纤维化有明确的改善效果，这可能与观察时间过短有关。但较单纯胰岛素治疗的此类患者来说使用恩格列净是安全的，并没有加重肝功能恶化、乙肝病毒复制及促进肝纤维化等不良作用，且与单纯使用胰岛素的患者比较，观察组并未出现严重的不良反应。

由此可见，乙型病毒性肝炎合并T2DM 患者使用恩格列净联合胰岛素有良好的降糖效果，且不增加患者体重并有辅助降脂作用，可明显改善患者胰岛功能，改善IR，但未观察到明确的改善肝纤维化的作用。恩格列净对此类患者是安全的，没有加重肝功能恶化、乙肝病毒复制及促进肝纤维化等不良作用，且未出现严重药物不良反应。但因本研究随访时间短，且样本量较少，仅初步探讨了在乙型病毒性肝炎合并T2DM 患者中恩格列净的疗效及安全性，后期将着力于进一步完善研究，得到更可靠的临床结果。