血管生成标志物在预测子痫前期中的作用

陈盼盼 孙想妹 方敏 潘海滔

[摘要]子痫前期是一个与母体和胎儿健康有密切联系的孕期并发症，临床表现涉及多个系统，最常见的临床症状包括新发的高血压和蛋白尿。如果患者的临床症状不能得到有效控制，该疾病进展、恶化后多表现为多器官功能障碍。在过去的十年里，人们对于子痫前期的病理生理学有了新的理解，胎盘释放的血管生成因子和抗血管生成因子在该病的预测和治疗方面起到了非常重要的作用。本文讨论了血管生成标志物在子痫前期发病中的作用，并介绍该领域预测和治疗子痫前期的新策略。

[关键词]子痫前期;血管生成标志物;血管内皮细胞生长因子;胎盘生长因子

[中图分类号] R-1; R714.24  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2022）07-0040-04

The role of angiogenic markers in predicting pre-eclampsia CHEN  Panpan1      SUN  Xiangmei1      FANG  Min2      PAN  Haitao2

1. School of Medicine， Shaoxing University， Zhejiang， Shaoxing 312000， China;2. Shaoxing Maternity and Child Health Care Hospital， Zhejiang， Shaoxing 312000， China

[Abstract] Pre-eclampsia is a pregnancy complication closely associated with maternal and fetal health， with clinical manifestations involving multiple systems， and the most common clinical symptoms including new-onset hypertension and proteinuria. If the patient’s clinical symptoms are not effectively controlled， the disease progresses and worsens mostly in the form of multi-organ dysfunction. Over the last decade， a new understanding of the pathophysiology of pre-eclampsia has emerged， and the placenta-released angiogenic andantiangiogenic factors play a significant role in the prediction and treatment of the disease. In this paper， the role of angiogenic markers in the pathogenesis of pre-eclampsia is discussed and new strategies in the field for predicting and treating pre-eclampsia are provided.

[Key words] Pre-eclampsia; Angiogenic markers; Vascular endothelial cell growth factor; Placental growth factor

子痫前期（preeclampsia， PE）是妊娠高血压疾病的一个类型，一般表现为妊娠20周后新出现的高血壓，伴随尿蛋白阳性或靶器官损害[1]。据统计，全世界有2%～8%的孕妇合并子痫前期，每年有76000多例孕妇和500000多例婴儿死于子痫前期和子痫[2]。子痫前期的潜在发病机制尚未完全阐明。但有研究证明，尽管分娩后子痫前期小鼠的临床症状得到缓解，曾经暴露于子痫前期血液环境中的子代小鼠血管还是保留了对损伤的反应[3]。目前子痫前期的诊断是基于非特异性的临床标志物，比如血压和尿蛋白，但是两者都存在观察误差大和准确性差的缺点，而且无法预测不良妊娠结局。目前子痫前期的治疗方案着重于缓解孕妇临床症状，为胎儿成熟赢得时间。治疗的局限

性不可避免地导致了不良妊娠结局，包括胎儿生长受限、胎儿或新生儿早产或死亡等。

随着相关病理生理学的研究发展，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）比如胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）和抗血管生成因子可溶性 FMS 样酪氨酸激酶-1（soluble FMS-like tyrosine kinase-1， sFlt-1）、可溶性内皮糖蛋白（soluble endothelial glycoprotein，sEng）等已经成为子痫前期重要的生物标志物。目前大多数学者认为子痫前期患者出现多系统临床表现的主要原因在于这些血管生成生物标志物之间的失衡[4-6]。正常妊娠时，胎盘释放 VEGF、PlGF、sFlt-1、sEng等到母体循环中，联合孕酮以及雌激素帮助母体适应孕期的改变，比如增加心排血量和血容量，同时扩张阻力血管[7]。Levine 等[8]在2004年首次证实了子痫前期患者血清中 sFlt-1、游离PlGF和游离 VEGF 水平发生改变，而在子痫前期患者出现临床症状之前，母体血液中的PlGF、sFlt-1、sEng已经出现变化。

1血管生成生物标志物

1.1 胎盘生长因子

PlGF是 VEGF 家族的一员，主要由胎盘合体滋养细胞合成，可与滋养层细胞和血管内皮细胞的酪氨酸酶受体结合，在子宫螺旋动脉重塑过程中，促进血管生成，改善血流灌注。PlGF水平与胎盘是否缺氧密切相关。正常妊娠时，妊娠早期胎盘循环尚未完全建立，胎盘处于相对缺氧状态，此时PlGF水平较低;胎盘发展到妊娠中期，绒毛间隙建立，充满母体血液，PlGF浓度逐渐增加，调节新生血管的生成;到孕26～30周时血清PlGF水平达顶峰，31周后显著下降。

研究发现，子痫前期患者血浆中的PlGF水平与孕龄相同的正常对照组相比明显下降，尤其是重度子痫前期患者[9]。一项来自英国的前瞻性多中心研究检测了287例妊娠20～<35周的疑似子痫前期患者的血浆PlGF，发现当PlGF水平<100 pg/ml 时，对预测14天内发生是否子痫前期具有较高的敏感性[10]。

1.2 可溶性FMS样酪氨酸激酶-1

血管内皮生长因子受体信号通路是 VEGF 发挥生物学效应的关键。sFlt-1是血管内皮生长因子受体 FMS 样酪氨酸激酶-1（FMS-like tyrosine kinase-1， Flt-1）的可溶性形式。Flt-1主要表达于血管内皮细胞，具有很强的酪氨酸激酶活性，与血管新生相关。在血液循环中，sFlt-1可与 VEGF 结合。而 sFlt-1的酪氨酸激酶活性较低，并且缺乏 Flt-1的跨细胞膜成分，所以 sFlt-1与 VEGF 结合后无法在细胞内传递信号，导致正常的 VEGF 信号通路被阻断[11]。同时PlGF在调节血管新生过程中也与 Flt-1具有较高的亲和力，循环中的 sFlt-1也可与PlGF结合，从而抑制PlGF的信号通路。

现有证据表明，与正常妊娠相比，子痫前期患者体内 VEGF 和PlGF水平下降，而 sFlt-1增多，尤其是母体循环中的 sFlt-1/PlGF比值具有特征性[12-15]。一项多研究中心的前瞻性观察性研究指出， sFlt-1/PlGF比值可以用来预测疑似子痫前期患者就诊后的一周内是否发生子痫前期。他们确定 sFlt-1/PlGF比值的临界值为38， sFlt-1/PlGF ≤38为阴性（即在随后的一周内不发生子痫前期），其阴性预测率超过99%[16]。而在另一项研究中，研究者对这些数据重新进行分析，发现 sFlt-1/PlGF比值用来预测疑似患者4周内是否发生子痫前期的阴性预测率可以达到95%[17]。

1.3 可溶性内皮糖蛋白

内皮糖蛋白（endoglin， ENG）是一种位于细胞表面的膜蛋白，是转化生长因子-β（transforminggrowth factor-β， TGF-β）受体复合体的一部分，参与维持母体的正常血管内皮功能。sEng是内皮糖蛋白的可溶形式，主要在胎盘滋养层表面及新生血管内表达，可与 TGF‐β结合并阻止其与细胞膜受体结合，从而阻断 TGF‐β信号转导，抑制新生血管生成。

sEng在正常妊娠妇女血清和胎盘组织中均有表达。子痫前期患者血清中sEng浓度增加，而且血清中的sEng水平与病情严重程度密切相关，sEng在子痫前期胎盘组织中的表达是正常妊娠的4倍，该研究同时指出在孕妇出现子痫前期症状前8周血清中sEng水平就开始升高[18]。这说明sEng有可能成为预测子痫前期的血清标志物。研究还发现，sEng和 sFlt-1有协同作用，造成内皮细胞功能障碍，引起重度子痫前期。Nikuei等[19]研究结果显示，以20.4为临界点，sEng在正常妇女中筛查子痫前期的诊断准确率较高，敏感性和特异性分别为92.1%和90.0%，但是在检测重度子痫前期患者时，sEng的准确性较低。但是，具体以哪个准确数值作为sEng的预测临界点，学术界尚无定论。

2基于血管生成失衡理论的治疗策略

基于血管生成标志物之间的失衡，有学者正在研究治疗子痫前期以及延长孕期的新策略。重组血管内皮细胞生长因子-121（vascular endothelial growth factor-121， VEGF-121）是一种新型非肝素结合的血管内皮细胞生长因子亚型。在动物实验中，长期输注 VEGF-121可以降低子痫前期大鼠的血压并且改善肾功能[20]。研究人员用重组人胎盘生长因子（recombinant human placental growth factor，rhPlGF）治疗子痫前期大鼠，实验组大鼠的血压和 sFlt-1水平明显下降[21]。不同类型的 VEGF 与特定的血管内皮生长因子受体结合发挥不同的作用。与 VEGF 相比，rhPlGF对 Flt-1具有特异性，不与 VEGF 受体中的激酶插入结构域受体结合，因此不會引起与激酶插入结构域受体激活相关的不良反应，如血管通透性和水肿[21]。在子痫前期的灵长类动物模型中，注射rhPlGF也得到了类似大鼠实验的结果[22]。Trapiella-Alfonso 等[23]基于选择性和竞争性分离血液的概念，使用表面覆盖 VEGF（VEGF作为竞争性配体，对 sFlt-1的亲和力比PlGF高8倍以上）的磁珠在体外竞争性结合血液中的 sFlt-1以及释放被结合的PlGF，有效降低子痫前期患者循环中 sFlt-1/PlGF比值。

3总结

子痫前期是一种在全世界范围内严重威胁母儿健康的疾病。虽然子痫前期潜在的发病机制尚未完全阐明，但血管生成失衡是子痫前期的一个特征，血管生成标志物已被证明是早期诊断和评估妊娠预后的有效工具。在一项研究中，使用血管生物标志物对疑似患者进行诊断和管理，使误诊为子痫前期的孕妇大大减少，每位患者的潜在平均费用下降361英镑[24-25]。sFlt-1/PlGF比值的预测前景被看好，有望确保准确识别子痫前期高风险女性，从而提高临床决策能力以及改善医疗资源的分配，但是这类检测真正的价值有待日后的临床实践验证。最近的研究提出，预测子痫前期的最佳方案是多种因素共同考虑，包括孕妇的风险因素、子宫动脉搏动指数（uterine artery pulsation index，UtA-PI）、平均动脉压、妊娠相关血浆蛋白 A（pregnancyassociated plasma protein-A， PAPP-A）、游离PlGF以及孕妇的染色体。但由于亚洲人与欧美人的人体测量学差异，在亚洲人群中进行子痫前期筛查的生物标志物 MoM 值（尤其是 MAP 和PlGF）与基于胎儿医学基金学会（FMF）预测公式得出的预测值相比，存在显著差异[25]。在一项中国的病例对照研究中，即使研究者针对当地女性特征调整 MoM 值后，子痫前期的检出率仍低于预期的90%～95%[26]。关于中国方案如何利用生物学标志预测子痫前期及如何结合其他生物物理参数，需要结合中国国情开展更多的前瞻性、大样本量的多中心研究。在未来，通过应用促血管生成因子或去除抗血管生成因子来恢复血管生成平衡，可能是治疗子痫前期的有效策略。

[參考文献]

[1]妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）[J].中华妇产科杂志，2020，55（4）：227-238.

[2] Poon LC，Shennan A，Hyett JA，et al.The InternationalFederation of Gynecology and Obstetrics（FIGO）initiativeon pre-eclampsia： A pragmatic guide for first-trimesterscreening and prevention[J].Int J GynaecolObstet，2019，145（1）：1-33.

[3] Pruthi D，Khankin EV，Blanton RM，et al.Exposure toexperimental preeclampsia in mice enhances the vascularresponse to future injury[J].Hypertension，2015，65（4）：863-870.

[4] Baltajian K，Bajracharya S，Salahuddin S，et al.Sequential plasma angiogenic factors levels in women withsuspected preeclampsia[J].Am J ObstetGynecol，2016，215（1）：81-89.

[5] Rana S，Salahuddin S，Mueller A，et al.Angiogenicbiomarkers in triage and risk for preeclampsia with severefeatures[J].Pregnancy Hypertens，2018（13）：100-106.

[6] Flint EJ，Cerdeira AS，Redman CW，et al.The role ofangiogenic factors in the management of preeclampsia[J].Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica，2019，98（6）：700-707.

[7] Cuffe JSM，Holland O，Salomon C，et al.Review：Placental derived biomarkers of pregnancy disorders[J].Placenta，2017（54）：104-110.

[8] Levine RJ，Maynard SE，Qian C，et al.Circulatingangiogenic factors and the risk of preeclampsia[J].TheNew England Journal of Medicine，2004，350（7）：672-683.

[9] Duhig KE，Myers J，Seed PT，et al.Placental growthfactor testing to assess women with suspected pre-eclampsia： a multicentre， pragmatic， stepped-wedgecluster-randomised controlled trial[J].Lancet，2019（393）：1807-1818.

[10] Chappell LC， Duckworth S， Seed PT， et al.Diagnosticaccuracy of placental growth factor in women withsuspected preeclampsia： a prospective multicenterstudy[J].Circulation，2013，128（19）：2121-2131.

[11] Rana S，Powe CE，Salahuddin S，et al.Angiogenicfactors and the risk of adverse outcomes in women withsuspected preeclampsia[J].Circulation，2012，125（7）：911-919.

[12] Montagnana M，Danese E，Lippi G，et al.Bloodlaboratory testing for early prediction of preeclampsia：chasing the finish line or at the starting blocks？[J].Annals of Medicine，2017，49（3）：240-253.

[13] Perry H，Binder J，Kalafat E，et al.AngiogenicMarker Prognostic Models in Pregnant Women WithHypertension[J].Hypertension，2020，75（3）：755-761.

[14] Graupner O，Karge A，Flechsenhar S，et al.Roleof sFlt-1/PlGF ratio and feto-maternal Doppler forthe prediction of adverse perinatal outcome in late-onset pre-eclampsia[J].Archives of Gynecology andObstetrics，2020，301（2）：375-385.

[15] Nzelu D，Biris D，Karampitsakos T，et al.Firsttrimester serum angiogenic and anti-angiogenic factorsin women with chronic hypertension for the predictionof preeclampsia[J].American Journal of Obstetrics andGynecology，2020，222（4）：371-374.

[16] Zeisler H，Llurba E，Chantraine F，et al.PredictiveValue of the sFlt-1： PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia[J].The New England Journal of Medicine，2016，374（1）：13-22.

[17] Zeisler H，Llurba E，Chantraine FJ，et al.Solublefms-like tyrosine kinase-1 to placental growth factor ratio： ruling out pre-eclampsia for up to 4 weeks and value of retesting[J].Ultrasound in Obstetrics&Gynecology：the Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，2019（53）：367-375.

[18] Venkatesha S，Toporsian M，Lam C，et al.Solublee ndo g l i n c o ntri but e s t o t he pat ho g enesi s of preeclampsia[J].Nature Medicine，2006，12（6）：642-649.

[19] Nikuei P，Rajaei M，Malekzadeh K， et al.Accuracy ofSoluble Endoglin for Diagnosis of Preeclampsia and its Severity[J].Iranian Biomedical Journal，2017，21（5）：312-320.

[20] Addis DR，Lambert JA，Ren C，et al.VascularEndothelial Growth Factor-121 Administration Mitigates Halogen Inhalation-Induced Pulmonary Injury and Fetal Growth Restriction in Pregnant Mice[J].Journal of the American Heart Association，2020，9（3）： e13238.

[21] Spradley FT，Tan AY，Joo WS，et al.PlacentalGrowth Factor Administration Abolishes Placental Ischemia-Induced Hypertension[Z].Hypertension，2016（67），740-747.

[22] Makris A，Yeung KR，Lim SM，et al.PlacentalGrowth F actor R educes Blood Pres sure in a Uteroplacental Ischemia Model of Preeclampsia in Nonhuman Primates[J].Hypertension，2016，67（6）：1263-1272.

[23] Trapiella-Alfonso L，Alexandre L，Fraichard C，et al.VEGF （Vas cular Endothelial Growth F actor） Functionalized Magnetic Beads in a Microfluidic Device to Improve the Angiogenic Balance in Preeclampsia[J]. Hypertension，2019，74（1）：145-153.

[24] Schlembach D，Hund M，Schroer A，et al.Economicassessment of the use of the sFlt-1/PlGF ratio test to predict preeclampsia in Germany[J].BMC Health Services Research，2018，18（1）：603.

[25] Chaemsaithong P，Sahota D，Pooh RK，et al.First-trimester pre-eclampsia biomarker profiles in Asian population： multicenter cohort study[J].Ultrasound in Obstetrics&Gynecology：the Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，2020，56（2）：206-214.

[26] Cheng Y，Leung TY，Law LW， et al.First trimesterscreening for pre-eclampsia in Chinese pregnancies： case-control study[J].BJOG：an International Journal of Obstetrics and Gynaecology，2018，125（4）：442-449.

（收稿日期：2021-10-21）