三种不同抗血管内皮生长因子药玻璃体腔内注射治疗累及黄斑中心凹的糖尿病性黄斑水肿的效果

黄玉娟 孔祥斌 周立军 苏鹏 沈沛阳 曹艺

[摘要]目的研究玻璃體腔内注射三种不同抗血管内皮生长因子（VEGF）药治疗累及黄斑中心凹的糖尿病性黄斑水肿（CIDME）的有效性和安全性。方法选取2018年7月至2020年1月在广东省佛山市第二人民医院眼科中心行玻璃体腔内注射抗 VEGF 药治疗 CIDME 患者97例（97眼），进行前瞻性临床研究，按随机数字表法分成三组： A 组（31眼）阿柏西普2.0 mg/0.05 ml、B 组（34眼）康柏西普0.5 mg/0.05 ml 和 C 组（32眼）雷珠单抗0.5 mg/0.05 ml，联合561 nm 黄波长激光进行次/全/无视网膜激光光凝，采用1+PRN 治疗模式，术后每4周复诊一次，于术前及首次注射术后4、12、24和52周对患者进行最佳矫正视力（BCVA）、裂隙灯眼前段、广角眼底照相、眼压、黄斑中心凹厚度（CMT）等详细检查，术前及术后12周进行 FFA 检查，比较三种抗 VEGF 药玻璃体腔内注射治疗 CIDME 患者的疗效和安全性。结果 A、B、C 三组患者使用抗 VEGF 药物采用1+PRN 模式，部分联合561 nm 视网膜激光治疗 CIDME 均能提高 BCVA，术前 BCVA 分别为：（0.72±0.32）、（0.73±0.24）、（0.71±0.27）logMAR，三组比较，差异无统计学意义（P >0.05）;术后4、12、24和52周， BCVA 逐渐提高，术后52周时为：（0.49±0.22）、（0.50±0.21）、（0.50±0.23）logMAR，组内比较，差异有统计学意义（tA=3.154，tB=4.205，tC=3.349， P <0.05），组间比较差异无统计学意义（P >0.05）。术前三组 CMT 比较，差异无统计学意义（P <0.05），术后4、12、24和52周，三组患者 CMT 逐渐下降，术前与术后52周比较，术前三组 CMT：（466.64±95.37）、（456.46±100.31）、（475.73±98.27）μm;术后52周，（197.47±45.86）、（196.59±47.33）、（195.36±46.84）μm，组内比较，差异有统计学意义（tA=14.162，tB=13.045，tC=14.340， P <0.05），组间比较差异无统计学意义（P >0.05）。至术后52周时，三组平均注射次数分别为（4.7±0.6）、（4.7±0.5）、（4.9±0.6）次，三组患者随访期间均未出现严重眼部及全身并发症。结论玻璃体腔内注射阿柏西普、康柏西普和雷珠单抗治疗 CIDME 是安全有效的，可提高 CIDME 患者视力，减轻黄斑水肿，三组患者术后52周时疗效相当。1+PRN 治疗模式联合部分561 nm 激光视网膜光凝治疗 CIDME 首年注射约5针。

[关键词]累及黄斑中心凹的糖尿病性黄斑水肿;血管内皮生长因子;视网膜激光光凝;玻璃体腔内注射

[中图分类号] R774.5  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2022）08-0021-07

Efficacy of intravitreal injection of three different anti-VEGF agents in the treatment of central involved diabetic macular edema

HUANG  Yujuan1     KONG  Xiangbin1     ZHOU 2Lijun    SU  Peng1     SHEN  Peiyang1     CAO  Yi1   1. Ophthalmology Center， the Second People’s Hospital of Foshan， Guangdong， Foshan 528000， China;2. Zhongshan Ophthamic Center， Sun Yat-Sen University， Guangdong， Guangzhou 510060， China

[Abstract] Objective To study the efficacy and safety of intravitreal injection of three different anti-vascular endothelial growth factor （VEGF） agents in the treatment of central involved diabetic macular edema （CIDME）. Methods A total of 97 patients （97 eyes） who underwent intravitreal injection of anti-VEGF agents for CIDME at the Ophthalmology Center of The Second People’s Hospital of Foshan in Guangdong Province from July 2018 to January 2020 were selected as subjects of a prospective clinical study. These patients were divided into three groups according to a random number table， with group A （31 eyes） treated with aflibercept 2.0 mg/0.05 ml， group B （34 eyes） with conbercept 0.5 mg/0.05 ml， and group C （32 eyes） with ranibizumab 0.5 mg/0.05 ml. All three groups of patients were also treated with sub-/pan-/no retinal photocoagulation with yellow laser of wavelength 561 nm in a 1+PRN treatment mode， and were subjected to postoperative subsequent visit every 4 w. Examinations involving thebest corrected visual acuity （BCVA）（LogMAR）， slit-lamp examination of the anterior segment， wide-angle fundus photography， intraocular pressure， and central macular thickness （CMT） were performed on patients before surgery and at 4， 12， 24 and 52 w after the first injection， and the fluorescein fundus angiography （FFA） was performed before surgery and at 12 w after surgery. The efficacy and safety of intravitreal injection of the three anti-VEGF agents in patients with CIDME were compared. Results The BCVA improved in patients with CIDME in groups A， B and C who were treated with anti-VEGF agents in 1+ PRN mode and sub-retinal photocoagulation with 561 nm retinal laser， the preoperative BCVA was （0.72±0.32）， （0.73±0.24）， and （0.71±0.27）logMAR， respectively in groups A， B and C， with no statistically significant difference among the three groups （P >0.05）. The BCVA gradually improved at 4， 12， 24 and 52 w after surgery， and it was （0.49±0.22）， （0.50±0.21） and （0.50±0.23）logMAR respectively in groups A， B and C at 52 w after surgery， with a statistically significant difference in the same group before surgery and at 52 w after surgery （tA=3.154， tB=4.205， tC=3.349， P <0.05）， and no statistically significant difference between the groups （P >0.05）. There was no significant difference among the three groups in CMT before surgery （466.64±95.37）， （456.46±100.31） and （475.73±98.27）μm respectively in groups A， B and C， and the CMT gradually decreased in the three groups at 4， 12， 24 and 52 w after surgery （197.47±45.86）， （196.59±47.33） and （195.36±46.84）μm respectively in groups A， B and C， with statistically significant difference in the same group before surgery and at 52 w after surgery （tA =14.162， tB =13.045， tC=14.340， P <0.05）， and no statistically significant difference between the groups （P >0.05）. By the W52 postoperatively， the mean number of injections in the three groups was （4.7±0.6）， （4.7±0.5） and （4.9±0.6） times， respectively， and no serious ocular or systemic complications occurred in any of the three groups during the follow-up period. Conclusion Intravitreal injection of aflibercept， conbercept and ranibizumab is safe and can effectively improve visual acuity and alleviate macular edema in patients with CIDME， with comparable efficacy in the three groups at 52 w after surgery. There are approximately 5 injections for 1+ PRN treatment mode combined with sub-retinal photocoagulation with 561 nm retinal laser in treating CIDME in the first year.

[Key words] Central involved diabetic macular edema; Vascular endothelial growth factor; Retinal laser photocoagulation; Intravitreal injection

到2035年，全球糖尿病人数预计将增加至5.92亿，20～79岁糖尿病患者中，中国人数最多[1]。糖尿病患者病程延长，糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy， DR）的患病率增加，致盲率也升高。约有1/3的 DR 患者伴有黄斑水肿，占全部糖尿病患者的7.5%[2]。糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema， DME）是 DR 最常见的严重威胁视力的并发症[3]，DME 长期存在，可形成黄斑囊样变性、硬性渗出、视网膜下纤维化，导致该处组织严重受损，即使以后渗出吸收，但视力损害不可恢复。抗血管内皮生长因子（vasculaedothelialgrouth factor， VEGF）药玻璃体腔内注射目前已作为 DME 的一线治疗方案，视网膜激光光凝次之，手术为必要性治疗。目前，国内外众多研究均采用3+PRN，5+PRN，甚至6+PRN 进行治疗，但在真实世界里，由于受地域差异、患者依从性、经济水平等影响，很难依此模式进行。本研究采用1+PRN（Pro Re Nata， PRN）治疗模式联合561 nm 激光次/全/无视网膜激光光凝，探讨个性化的治疗模式下三种不同抗 VEGF 药玻璃体腔内注射治疗累及黄斑中心凹的糖尿病性黄斑水肿（central involed diabetic macular edema， CIDME）的疗效及安全性。

1资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月至2020年1月在广东省佛山市第二人民医院眼科中心行玻璃体腔内注射联合561 nm 激光次/全/无视网膜激光治疗的 CIDME 患者97例（97眼），进行前瞻性临床研究，三组患者术前一般资料比较，差异无统计学意义（P >0.05）。见表1。

1.2 方法

1.2.1 纳入及排除标准纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]中2型糖尿病诊断标准;除糖尿病外，未并发其他严重影响眼睛的全身疾病;糖化血红蛋白波动在7%～10%，血糖控制良好;除 DR 外，无其他眼病、眼外伤及手术病史;所有患者均行 SD-OCT 和 FFA 证实存在黄斑水肿[黄斑中心厚度（central macular thickness， CMT）≥250μm]，且主要因 DME 出现视力下降（0.02≤ BCVA ≤0.4）。排除标准：因精神异常或身体状况不能配合检查及激光治疗者;无法固定视力或最佳矫正视力<0.02，不能配合檢查者;严重屈光性间质浑浊影响眼底检查者;因失访或不规律复诊、出现眼部或全身严重并发症（如玻璃体积血、糖尿病肾病需长期血液/腹膜透析）和临床资料不完整患者。本研究征得患者及其家属知情同意，并经我院医学伦理委员会审批后进行（伦理审查编号： KJ2018028）。

1.2.2 检查三组患者术前及首次注射术后4、12、24和52周对患者进行最佳矫正视力（bestcorrected  vision acuity， BCVA）、裂隙灯眼前段及散瞳后眼底检查、眼压、欧堡眼底照相（200°广角镜，欧堡 OPTOS  PLC，国械注进20183162530）， SD-OCT（海德堡 HRA-OCT，德国， Heidelberg Engineering 公司，型号：Spectralis HRA+OCT）检测 CMT 等详细检查。术后每4周复诊一次，行视力、眼压及 SD-OCT 检查。首诊患者均进行 FFA 检查（采用海德堡 HRA OCT 一体机进行 FFA 检查），明确 DME 诊断，评估视网膜缺血情况。术后12周复查 FFA。

1.2.3 治疗方法 A 组（31眼）阿柏西普2.0 mg/0.05 ml （S20180010，德国 Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG）、B 组（34眼）康柏西普0.5 mg/0.05 ml （S20130012，成都康弘生物科技有限公司）和 C 组（32眼）雷珠单抗0.5 mg/0.05 ml（S20170003，瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG），以首次注药后第52周为最终疗效判定点。术后1～2周根据第一次 FFA 结果进行561 nm 激光次/全/无视网膜激光治疗（全视网膜激光光凝治疗根据 FFA 结果，4.2.1法则：4个象限存在视网膜出血，至少2个象限发生静脉串珠样改变，至少1个象限内出现视网膜内微血管异常;部分视网膜激光光凝根据 FFA 显示局部有血管的渗漏、新生血管或有无灌注区），1～2周一次，第二次玻璃体腔内注射抗 VEGF 药前完成 PRP。首次注射后4周复查 CMT，3个月复查 FFA，根据结果，对渗漏点、新生血管及无灌注区补充视网膜激光。所有患者确诊并被纳入病例组后均采用1+PRN 治疗模式，根据患者实际情况联合次/全/无视网膜激光光凝治疗。两次注射时间间隔不少于4周。所有患者确诊后均先施行一次玻璃体腔内注射抗 VEGF 药，1～2周后根据 FFA检查结果行全/次/无视网膜激光光凝（第一次），隔1～2周一次，依序进行;是否再注射主要根据 BCVA 和 CMT 的变化决定。需要再注射治疗的指征（同时满足）：① BCVA 下降1行（国际标准视力表）;② SD-OCT 扫描显示 CMT 较前次测量增加>50μm;③ SD-OCT 显示黄斑水肿持续存在或出现新的积液。

观察期内三组患者均未行黄斑部格栅光凝。根据 FFA 结果行标准次/全/无视网膜光凝，均由有三年及以上视网膜激光光凝经验的医师按照统一的治疗标准，使用561 nm 黄色多波长激光器（Carl Zeiss，德国）和 VOLK SUPER QUAD 160全视网膜镜（Alcon，美国）进行激光治疗。治疗前用复方托吡卡胺滴眼液膏（参天制药，日本 Santen）使患眼充分散瞳，再用15 ml ∶75 mg 盐酸丙美卡因滴眼液滴眼液膏（Alcon 公司，美国）局部麻醉。照射时间0.2～0.3 s，光斑200～300μm，能量 200～300 mW。宜局部有浅白光凝斑，周围有浅白晕。单眼激光时间10～15 min 内完成，光凝斑总数300～500个。首次玻璃体腔内注射术后12周复查 FFA，补充光凝残留的或新形成的毛细血管无灌注区或新生血管。CIDME 确诊后相关专科医师严控患者血压、血糖，术前详细告知患者玻璃体腔内注射抗 VEGF 药的目的、作用、副作用以及并发症。治疗前1～3 d 予用5 g/L 盐酸左氧氟沙星滴眼液（日本 Santen，参天制药）点术眼， q1 h×1 d/q2 h×2 d/qid×3 d。手术操作按标准的眼部玻璃体腔内注射操作规程。

1.3 观察指标

三组患者术前通过眼底检查、SD-OCT 和 FFA 明确 DME，術后每4周复诊一次，术前及术后每4周复诊，其中，术后4、12、24和52周（回访时间相差±3 d），对患者使用 ETDRS 视力表进行 BCVA、眼压、裂隙灯眼前段及广角眼底检查、CMT 等详细检查并记录，记录注射总次数，观察眼部及全身并发症。术后12周复查 FFA，并根据每月随访时 BCVA 和 CMT 的变化决定是否需再次行玻璃体腔注药。

1.4 统计学处理

采用 SPSS 22.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x ± s）表示，采用重复测量的方差分析，前后资料比较采用配对 t 检验，组间两两比较采用 LSD-t 检验。计数资料以[n （%）]表示，采用χ2检验。 P <0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 三组患者BCVA比较

三组患者术前、术后4个主要观察点 BCVA 变化情况，见表2。A、B、C 三组患者使用抗 VEGF 药物采用1+PRN 模式，部分联合561 nm 视网膜激光治疗 CIDME 均能提高 BCVA，术前 BCVA 分别为：（0.72±0.32）、（0.73±0.24）、（0.71±0.27）logMAR，三组比较差异无统计学意义（P >0.05）;术后4、12、24和52周，视力逐渐提高，术后52周时为：（0.49±0.22）、（0.50±0.21）、（0.50±0.23）logMAR，术前与术后52周比较，差异有统计学意义（tA=3.298，tB=4.205，tC=3.349， P <0.05），差异无统计学意义（P >0.05）。由此可见，玻璃体腔内注射三种不同的抗 VEGF 药治疗 CIDME 均能有效地改善患者视力。

2.2 三组患者CMT比较

术前、术后4个主要观察点 CMT 情况，见表3，以首次注药后第52周为最终疗效判定点。三组患者术后4、12、24和52周 CMT 较术前均有所降低，术前三组 CMT 比较差异无统计学意义（P >0.05）;

术后4、12、24和52周，三组患者 CMT 随时间递增逐渐下降并趋向稳定，术前与术后52周比较，术前 CMT：（466.64±95.37）μm，（456.46±100.31）μm，（475.73±98.27）μm;术后52周，（197.47±45.86）μm，（196.59±47.33）μm，（195.36±46.84）μ m，组内比较差异有统计学意义（tA=14.162，tB=13.662，tC=14.569， P <0.05），组间比较差异无统计学意义（P >0.05）。

2.3 三组患者PRP次数和平均注射次数

三组患者 PRP 次数（全/次/无）分别为：3/17/11，3/19/12，2/17/13，第一次注射术后52周时平均注射次数：（4.7±0.6）、（4.7±0.5）、（4.9±0.6）次， F=1.334， P >0.05）。1+PRN 治疗模式联合561 nm 激光次/全/无 PRP 治疗 CIDME 首年注射约5针。

2.4 并发症发生率比较

三组患者观察期间出现玻璃体积血共4例，其中 A 组2例， B、C 组各1例，行睫状体平坦部玻璃体切割术，术中发现出血源于新生血管和/或纤维血管膜增殖牵拉引起;A、C 组各有2例血糖、血压控制不佳，肾功能衰竭需行血液/腹膜透析，均已剔除。抗 VEGF 药玻璃体腔内注射术后常见并发症包括：局部球结膜下出血和术后2～4 h 内眼压一过性轻度升高（≤25 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），未作处理，术后1 d 眼压恢复正常。随访52 w 内，三组患者均未出现眼内炎、医源性晶体损伤、视网膜裂孔、视网膜脱离、持续性高眼压、玻璃体出血等严重眼部并发症，未出现新发的心脑血管意外等全身并发症。

3讨论

3.1 抗VEGF药物治疗CIDME的机制及效果

中国糖尿病的患病率居于世界首位[5]。DR 作为糖尿病的重要微血管并发症，已经成为当今工作年龄人群主要的致盲眼病，对社会和家庭带来了极大的负担。糖尿病患者病程超过10年， DME 发病率20%，超过25年，发病率30%以上[6]。VEGF 可以促进新生血管形成，增加血管通透性，还可以导致血-视网膜屏障的破坏，引起细胞外液体积聚及视网膜水肿，在 DME 的发生发展过程中至关重要[7]。研究[8-9]证实，在 DR 和 DME 患者眼内， VEGF 水平均要明显高于无 DR 和 DME 的糖尿病患者。抗 VEGF 药物的出现，革新了 DME 的诊疗策略。目前抗 VEGF 药物主要有两大类：单克隆抗体类和融合蛋白类，均能有效提高 DME 患者 BCVA，降低 CMT。我国被批准应用于 DME 的抗 VEGF 药物有：雷珠单抗（单抗类），阿柏西普和康柏西普（融合蛋白类）。雷珠单抗分子量小，主要的作用靶点为 VEGF-A，其穿透力强、亲和力高，有很好的视网膜穿透性，2012年被 FDA 批准用于眼内注射治疗 DME[10]。阿柏西普是一种可溶性 VEGF 受体融合蛋白，能结合所有 VEGF-A、VEGF-B 受体以及胎盘生长因子受体。康柏西普是我国自主研发的一种全新的融合蛋白类的抗 VEGF 药物。它可以通过竞争性抑制 VEGF 与受体结合，从而抑制内皮细胞的迁移及活化[11]。已有几个大的随机对照临床研究强有力地证明了雷珠单抗[12-13]，贝伐单抗[14]，阿柏西普[15-16]及康柏西普[17-18]璃体腔内注射治疗 DME 具有显著的临床疗效。

DME 分为中心累及型（CIDME）和非中心累及（NCIDME）型[19]。DR 患者中，超过70%的视力损害是由 CIDME 造成的。抗 VEGF 药可快速渗透视网膜全层，可快速有效消退水肿、改善视力、防止视网膜不可逆损伤，同时避免激光引起的并发症，是 CIDME 首选一线治疗方案。因而，本研究选取了临床中常见的、容易反复的、严重影响生活视力和工作人群易致盲的 CIDME 进行研究，采用及时561 nm 激光进行视网膜激光光凝，根据地区特点及个体依从性使用1+PRN 治疗模式。

3.2 抗VEGF药物治疗DME采用1+PRN治疗方案的优势

当前 DR 关注的热点及问题主要是如何将各种抗 VEGF 药的优势最大化，副作用最小化，重复注射次数最少化，成本获益最大化。随着临床用药经验的不断丰富，学者们不断探索完善治疗 CIDME 新模式，以期在效果和治疗次数的天平两端寻找最佳平衡点。研究[20]证实，玻璃体腔注射抗 VEGF 药物治疗 DME 的注射次数随着治疗年限的延长逐年减少。按需治疗方案已被推荐为治疗 DME 的有效方案[21-22]。治疗 DME 大多需要多次注射，对于治疗方案大多报道推荐3+PRN 或5+PRN 治疗方案，治疗频率过低，疗效难以维持，导致病情反复;治疗频率过高，患者和医疗机构将承受较大的经济负担，也会增加安全性事件的风险。而根据国内情况，更多的临床真实世界采用1+PRN 治疗方案，同时联合视网膜激光光凝，可以减少注射次数。本研究联合561 nm 黄色波长激光，黄光穿通力强，对氧合血红蛋白和黑色素均具有较高的吸收率，散射较少且对视锥细胞损伤较轻，只需很小的能量就可达到光凝效果，比较适合治疗 DME[23];激光光凝后视网膜能够变薄，进而增加视网膜脉络膜血供应及氧供应，损伤少，治疗 DME 疗效明显[24]。本研究根据患者的依从性及地区实际情况，采用1+PRN 治疗模式联合及时561 nm 激光进行全/次视网膜激光光凝，治疗后患者视力提高和 CMT 降低改善明显，患者依从性和满意度比较好，术后52周平均注射次数 A、 B、C 组分别为（4.7±0.6）、（4.7±0.5）、（4.9±0.6）次，明显低于 RESTORE[25]研究的第一年抗 VEGF 治疗平均7.4针，与国内研究基本一致[26-28]，更适合中国国情，与国外 RESTORE[25]研究有所不同。

3.3 抗VEGF药物治疗CIDME的有效性和安全性

本研究证明，玻璃体腔内注射三种不同抗 VEGF 药物联合561 nm 及时全/次视网膜光凝可作为临床上治疗 CIDME 患者的一种安全有效的治疗方法，随访52周可提高患者视力，减轻黄斑水肿，达到比较好的临床效果。对不同类型的 DME 进行的治疗学研究而言，抗 VEGF 药物对于 CIDME 有效。

DME 患者常合并心脑血管以及肾脏疾病，心血管事件发生风险相对更高。因此，控制血糖、血压和血脂是治疗 DME 的基础，在此基础上具体的眼部治疗优化是最有效的。DME 的一線治疗方法需连续注射抗 VEGF 药物。所以，对于 DME 患者的治疗，全身安全性必须慎之又慎。虽然抗 VEGF 药单次用量很小，但疗效维持时间比较短，仅1～2个月，往往需多次重复注射。本研究中，玻璃体腔注射抗 VEGF 药最常见的眼部并发症为球结膜下出血和术后2～4 h 内一过性眼压轻度升高（25 mmHg 以内），并未出现严重的全身及眼部并发症，说明手术治疗从安全角度考虑是可行的。

本研究提示玻璃体腔内注射阿柏西普、康柏西普和雷珠单抗联合561 nm 激光次/全视网膜激光光凝，采用1+PRN 模式治疗 CIDME 是安全、有效的，可提高视力，减轻黄斑水肿。

3.4 不足与展望

本研究临床随访时间52周，随访时间尚不够长;单中心临床研究，纳入样本量较小。未来还需要更大规模、多中心研究来获得更明确的结论，从而指导临床实践。

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（收稿日期：2021-11-28 ）