益生菌对急性轻型胰腺炎作用的倾向性评分匹配分析

郝栋梁,田飞,宋蕾,潘新亭

(青岛大学附属医院急诊重症医学科,山东 青岛 266003)

急性胰腺炎是急诊科住院病人最常见的病因之一。研究显示，急性胰腺炎发病率约为3.2%[1-2]，约80%的急性胰腺炎病人病情相对较轻[3-4]，病死率极低，因此对轻症胰腺炎的研究多集中于缩短住院时间、降低住院费用上。研究表明，益生菌制剂可以治疗多种胃肠道疾病[5-8]。发表在《柳叶刀》杂志的一项研究发现，应用益生菌并不能降低重症胰腺炎坏死感染并发症发生的风险，而且可以增加病死率[9]。但随后的多个荟萃分析结论不一致[10-11]。然而，目前尚无关于益生菌在轻型胰腺炎中作用的临床研究。本研究通过分析我院2015—2020年收治的轻型胰腺炎病人的临床资料，探讨益生菌对轻型胰腺炎病人的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年6月—2020年1月入住我院的急性轻型胰腺炎病人2 181例。纳入病人符合以下标准[12]：①年龄18～75岁；②符合急性胰腺炎临床表现和生化改变(以下3条中的2条)，包括典型的上腹痛、血清淀粉酶和(或)脂肪酶水平升高3倍以上、具有急性胰腺炎典型的影像学表现；③胰腺炎不伴有器官功能衰竭及局部或全身并发症。对于因胰腺炎多次入院的病人，只纳入第一次住院的数据。

排除标准：①符合任何重症胰腺炎标准[13]之一的病人；②妊娠期、哺乳期病人；③肿瘤晚期及肝肾功能严重不全病人；④临床资料不完整或缺失大量数据资料的病人。

1.2 研究方法

从电子病历系统提取病人的临床资料，根据病人的病历资料和胰腺炎酶学结果及影像检查报告进一步明确胰腺炎的诊断。①基本信息：包括性别、年龄、C反应蛋白(CRP)、体质量指数(BMI)、基础疾病评分(Charlson评分)、是否拥有医疗保险、疾病病因、服用的益生菌制剂种类及数量、益生菌治疗开始时间、益生菌服用累计天数等。②结局指标：包括住院时间、成功经口进食时间、腹痛复发率、腹痛缓解时间等。根据是否服用益生菌将病人分为非益生菌组(A组)和益生菌组(B组)。考虑到急性轻型胰腺炎病人住院时间短，因此益生菌治疗组选择至少服用一种益生菌，且连续服用至少2 d病人。严格控制纳入病人资料质量，对于无法明确是否为轻型胰腺炎病人、无法提取住院时间病人、无法明确益生菌服用时间病人均从本研究排除。我院使用的益生菌制剂主要有两种，分别为培菲康©(长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌混合胶囊制剂)和美常安©(粪肠球菌和枯草杆菌的混合胶囊制剂)。益生菌治疗开始时间是指入院后开始服用益生菌治疗的时间；成功经口进食时间指病人可以经口进食半流质或固态食物，而不会出现腹痛或其他不适的时间；腹痛复发率是指首次尝试经口进食半流质或固态食物而出现腹痛的构成比；腹痛缓解时间是指病人入院后第一次出现腹痛症状至完全缓解的时间。其中住院时间为主要研究终点指标，成功经口进食时间、腹痛复发率、腹痛缓解时间为次要研究终点指标。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 纳入研究对象基本特征

本研究纳入的2 181例急性轻型胰腺炎病人中，益生菌组214例，非益生菌组1 967例。倾向性评分匹配前，益生菌组的病人年龄较非益生菌组小，CRP水平较非益生菌组高，差异有显著性(t=3.89、3.95,P<0.01)；此外，与非益生菌组比较，益生菌组病人Charlson评分更高(t=4.16,P<0.01)，医保拥有比例更低(χ2=5.58,P<0.05)。两组性别和BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组急性胰腺炎病因比较差异无显著性(P>0.05)。见表1。益生菌组76%的病人只服用1种益生菌，服用2种以上者占24%；益生菌治疗的开始时间为(2.32±1.14)d，累计服用时间为(5.20±1.20)d。对不平衡的基线数据进行倾向性评分匹配分析，两组分别获得116例病人，两组年龄、性别、BMI、CRP、Charlson评分、医保拥有比例、疾病病因等基线特征指标平衡良好。见表2。

表1 倾向性评分匹配前研究人群的基线特征(例(χ/%))

表2 倾向性评分匹配后研究人群的基线特征(n=116,例(χ/%))

2.2 倾向性评分匹配前后两组结局指标比较

倾向性评分匹配前，与非益生菌组比较，益生菌组的住院时间和成功经口进食时间更长(t=2.82、2.95,P<0.05)，腹痛复发率更高(χ2=5.33，P<0.05)。经倾向性评分匹配分析，每组匹配到116例病人；匹配后两组成功经口进食时间、腹痛复发率、腹痛缓解时间差异无统计学意义(P>0.05)，但益生菌组住院时间更长(t=2.14，P<0.05)。见表3。

表3 倾向评分匹配前后益生菌组和非益生菌组主要及次要研究终点指标比较

3 讨 论

目前，益生菌主要用于治疗因肠道菌群失调引起的腹泻、便秘、肠炎、腹胀、消化不良、食欲不振等。有研究结果表明，对于急性胰腺炎病人，服用益生菌或可缩短住院时间[10,14]，但研究纳入的病人均为重型病例，对轻型胰腺炎治疗指导价值低。到目前为止，关于益生菌和胰腺炎的最大样本的随机对照试验为BESSELINK等[9]的研究，该随机、双盲研究纳入298名重型急性胰腺炎病人，研究发现服用益生菌并不能降低胰腺炎后期胰腺坏死感染的发病风险，而且服用益生菌可能增加重型胰腺炎的病死率；以益生菌对重型胰腺炎ICU住院时间和整体住院时间的影响为次要研究终点，结果显示益生菌对住院时间无影响[9]。但该研究主要目的为探讨益生菌对胰腺坏死感染的作用，与本调查的研究人群、研究目的均不同。本研究通过回顾性调查、倾向性评分匹配分析显示，益生菌治疗并不能缩短轻型胰腺炎病人住院时间。

在临床中，急性轻型胰腺炎病人炎症消退、腹痛完全缓解、可以成功经口进食半流质或固态食物便可以考虑出院。基于益生菌对其他胃肠道疾病作用的研究经验，我们推测益生菌可以改善肠道微生态，提高肠道对食物耐受性，减轻炎症反应，从而提高成功经口进食的概率，缩短住院时间。然而，本研究结果显示，急性轻型胰腺炎病人服用益生菌后经口进食时间、腹痛复发率、腹痛缓解时间与未服用益生菌病人比较差异无显著性，而住院时间延长。原因可能如下。①益生菌需要与水混合口服，这与胰腺炎前期严格禁饮食的原则相背，可能会增加腹痛发生风险，从而延长住院时间。根据2013年国际胰腺病学协会和美国胰腺病协会循证指南[15]和2018年美国胃肠病学协会指南[16]的推荐，轻型胰腺炎病人只有腹痛减轻和炎症消退后才能重新开始经口进食，在腹痛没缓解情况下经口服用益生菌胶囊可能会加重肠道症状。②益生菌对急性胰腺炎状态下病人肠道菌群的作用及其作用靶点目前尚不完全清楚，摄入益生菌可能对肠道菌群组成并没有显著影响[17]。RAO等[18]研究认为，益生菌发酵的碳水化合物在近端小肠可以诱导肠道细菌过度生长，导致D-乳酸的产生，肠道产气量增加，加重腹胀和腹痛。因此益生菌的副作用可能使肠道环境恶化，延长住院时间。③本研究病人累计服用益生菌的天数平均约为5 d，可能治疗时间过短而不能完全起效。既往研究中，益生菌疗程为7～28 d[8,19]。因此，应用益生菌治疗急性轻型胰腺炎效果需要更多的研究证据支持。

本研究为回顾性调查，考虑到回顾性调查回忆偏倚发生率较高[20]，且胰腺炎病死率较低，因此缩短住院时间、降低住院费用应为研究重点。本文选择住院时间作为主要研究终点指标。一般认为，急性轻型胰腺炎病人腹痛完全缓解，无恶心、呕吐等腹部不适，并能顺利进食半流质或固态食物，即可考虑出院[21]。因此，本文选择成功经口进食时间、腹痛复发率、腹痛缓解时间作为次要研究终点指标。

本研究存在如下局限性。①回顾性研究存在多种潜在混杂因素，采用适当的设计和分析方法，以尽可能地控制混杂效应，控制偏倚，使混杂因素的影响达到最小。本研究应用倾向性评分匹配分析方法，选择性别、年龄、CRP、BMI、Charlson评分、是否拥有医保进行匹配，使益生菌组和非益生菌组之间的比较更加合理。但是，这种方法只控制了可测量变量的影响，不可测量因素或缺失因素的存在仍然会使结果产生偏差[22-23]。②本研究结果可能并不适用于所有急性胰腺炎病人，因为本研究的纳入人群仅为急性轻型胰腺炎病人。虽然本文结果显示益生菌可能对轻型胰腺炎病人没有益处，但这只是一个宽泛的结果，对于特定病人，如胰腺炎合并抗生素相关性腹泻病人[24]，临床医生仍可以选择益生菌制剂治疗。③本研究益生菌组纳入病人连续服用益生菌至少2 d，平均连续服用时间为5 d，结果为阴性的原因可能是益生菌服用时间过短，疗程不足。

总之，本研究结果表明急性轻型胰腺炎病人服用益生菌制剂并不能缩短住院时间，因此并不推荐益生菌制剂常规用于急性轻型胰腺炎病人的治疗。但本研究为回顾性研究，其结论尚需要更多大样本随机对照研究验证。临床中对于胰腺炎合并可能从益生菌治疗获益疾病的病人，如抗生素相关性腹泻、感染性腹泻、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征等，仍然推荐使用。