化毒三阴方干预术后三阴乳腺癌*

崔永佳，王雅楠，卢雯平

中国中医科学院广安门医院，北京 100053

乳腺癌现已位居全球新发癌症的首位，严重危害女性健康，据国际癌症研究机构统计，2020年全球癌症数据显示，全球乳腺癌新发病例为226万例，已经超过肺癌新发病例(220万例)[1-2]。三阴乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)表达均阴性的一类乳腺癌，占全部乳腺癌的12%～17%[3]。与非TNBC比较，TNBC缺少相应的靶点，具有发病年龄轻、淋巴结阳性率高、易复发转移、易发生内脏转移等特点[4]。TNBC的复发高峰为治疗后的1～3年，5年之后复发转移风险明显降低[3]。因此，在首次治疗后的1～3年对TNBC进行干预，预防复发转移，降低其病死率，从而提高远期生存率具有重要意义。因缺少分子靶点，临床缺少相应的治疗手段，这为中医药预防TNBC复发转移提供了切入点。中医药广泛应用在TNBC各个治疗阶段且疗效确切，且可减轻不良反应、增强化疗效果。基于卢雯平教授临床治疗TNBC用药经验，总结用药规律得出化毒三阴方[5]。本研究观察化毒三阴方防治TNBC术后复发转移的临床疗效及安全性，并分析患者一般情况、肿瘤特点、不同体质与TNBC复发转移的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年6月至2017年12月在中国中医科学院广安门医院肿瘤科就诊的141例TNBC患者，均已完成西医规范化治疗、术后未发生复发转移，且开始中医治疗时间距完成西医治疗时间不超过6个月，年龄为30～70(49.04±9.76)岁，体质分布以气虚质、血瘀质、气郁质为主，一般资料的具体情况见表1、表2、表3。

表1 141例患者年龄、家族史、文化程度等一般资料 例

表2 141例患者肿瘤特点资料

表3 141例患者体质分布

1.2 诊断标准

1.2.1 病理及免疫组化诊断TNBC病理诊断标准参考《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南(2019版)》[6]，包括：病灶大小、病理组织学类型、组织学分级、有无神经浸润及脉管侵犯、有无合并原位癌、手术范围及累及病灶切缘情况、区域淋巴结及前哨淋巴结转移情况等。免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)诊断标准参考《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南(2015版)》[7]和《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2016版)》[8]：ER/PR阴性：在阳性及阴性对照染色良好的情况下，不同程度染色或完全无染色的肿瘤细胞核<1%；Her-2阴性：IHC(+)或IHC(-)；IHC(++)且HER-2/CEP17比值<2.0且平均HER-2 copies/细胞<4.0。

1.2.2 体质判定中医体质类型的判定参考王琦教授的中医体质理论及《中医体质分类与判定》《中医体质分类与判定表》[9]，平和质为正常体质类型，其余8种体质类型均为偏颇体质。入组的TNBC患者均回答《中医体质分类与判定表》中的全部问题，每一问题按5级评分，计算原始分及转化分，原始分=各个条目的分数相加。根据转化分数判定体质类型。其中转化分≥60分，且其他8种体质转化分均<30分，判定为“平和质”，否则为“偏颇体质”。

转化分数=[(原始分-条目数)/(条目数×4)] ×100

1.3 病例纳入标准①年龄为18～75岁的女性TNBC患者；②有明确病理诊断的TNBC术后患者；③入组时距离完成放化疗时间不超过6个月，经检查证实无肿瘤复发或转移；④身体状况(performance status，PS)体力状态(eastern cooperative oncology，ECOG) 评分0～2分，预期生存期≥6个月；⑤同意参加本研究，签署知情同意书。

1.4 病例排除标准①合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病；②孕妇和哺乳期妇女；③有精神病史且无法合作的患者；④已知对研究用药过敏的患者；⑤正在进行其他药物试验的患者。

1.5 干预方法所有TNBC患者给予化毒三阴方(组成：黄芪30 g，生白术15 g，枸杞子15 g，桔梗 9 g，白花蛇舌草15 g，山慈菇12 g，川芎9 g，皂角刺 12 g，青皮9 g，全蝎9 g)为基础方。上肢肿胀疼痛者，加羌活12 g，鸡血藤30 g，桑枝12 g，桂枝6 g；恶心呕吐、纳差、反酸者加竹茹12 g，橘皮9 g，瓦楞子30 g；头晕、乏力、贫血者加阿胶12 g，鹿角胶6 g，龟甲胶5 g；眠差、腰膝酸软、下肢无力者加生地黄、熟地黄各15 g，酸枣仁30 g，知母12 g；关节疼痛者加威灵仙30 g，制草乌9 g，炮附子9 g；化疗引起健忘、记忆力下降者加远志12 g，菖蒲12 g，麦冬9 g；情绪波动大者加川楝子9 g，陈皮9 g，醋香附9 g；肥胖、血脂异常者加荷叶15 g，决明子15 g，炒山楂15 g，泽泻12 g。以上中药由中国中医科学院广安门医院药房提供，水煎服，每日1剂，早晚分服，服用3年。

1.6 观察指标主要疗效指标：3年无病生存率，按照入组时间至发现肿瘤复发转移事件计算。每 3～6个月对患者进行体格检査，胸片、B超(腹部和浅表淋巴结)、肿瘤标记物检查。根据情况可以选择CT或核磁共振检査。每年推荐一次骨扫描检查。

生活质量疗效指标：采用生命质量测定量表(the functional assessment of cancer therapy breast cancer-specific，FACT-B)、中医症状评分、匹兹堡睡眠质量指数量表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)、Piper疲乏量表中文版(revised Piper fatigue scale，RPFS)、医院焦虑抑郁量表(hospital anxiety and depression scale，HADS)量表对患者生活质量、中医症状、睡眠、疲乏、焦虑抑郁评价，以上次要疗效指标每3～6个月评价1次。

安全性指标：检测血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图等，记录治疗期间的不良反应。不良反应的评价依据美国国家癌症研究所通用毒性分级标准(CTC3.0版)。

2 结果

2.1 复发转移情况随访3年，共完成随访134例，失访7例(4.96%)。发生复发转移患者共有18例，其中淋巴结转移4例(22.22%)，肺转移6例(33.33%)，肝转移4例(22.22%)，骨转移2例(11.11%)，乳腺原位复发2例(11.11%)，见表4。

表4 TNBC患者复发转移部位分析

2.2 TNBC患者治疗前后中医症状、PSQI、RPFS、HADS、FACT-B评分比较入组的141例TNBC患者与治疗前比较，治疗后中医症状、PSQI、RPFS、HADS评分有所下降，FACT-B总分有所上升，差异有统计学意义(P<0.05)；与治疗前比较，FACT-B中生理状况、社会家庭状况、情感状况、功能状况、附加关注各项评分均升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5、表6。

表5 TNBC患者治疗前后中医症状、PSQI、RPFS、HADS、FACT-B评分比较 (分)

表6 TNBC患者治疗前后FACT-B评分比较 (分)

2.3 患者一般资料与复发转移情况年龄、家族史、文化程度、婚姻等影响因素与复发转移关系，见表7。

表7 患者一般情况与复发转移情况 例

在患者肿瘤特点中，肿瘤大小(χ2=10.073，P=0.006)、淋巴结转移(χ2=8.808，P=0.012)与 TNBC 复发转移具有一定相关性，差异具有统计学意义(P<0.05)，其余影响因素与复发转移无相关性，见表8。

表8 患者肿瘤特点与复发转移情况 例

不同体质状态患者的复发转移发生不同，其中气虚质患者比非气虚质患者易发生复发转移，差异具有统计学意义(χ2=4.174，P=0.041)，其他体质类型与复发转移无相关性，见表9。

表9 患者不同体质类型与复发转移情况 例

2.4 生存情况与影响因素经Kaplan-Meier生存分析计算，最短无病生存期6.7个月，最长无病生存期36个月，随访时间(33.70±0.55)个月，3年无病生存率为87%，患者生存曲线见图1。绘制9种体质患者生存曲线见图2，其中气虚质患者与非气虚质患者比较，其生存曲线较低，下降陡峭，说明气虚者患者比非气虚质患者的预后差。

图1 患者生存曲线函数

图2 患者不同体质类型生存曲线函数

对患者一般情况、肿瘤特点等一般资料进行Kaplan-Meier生存分析，探讨TNBC复发转移影响因素，经logrank检验，筛选出淋巴结转移、肿瘤直径与患者复发转移具有相关性，差异有统计学意义(P<0.05)。考虑到体质状态与TNBC复发转移具有相关性，本研究将淋巴结转移、肿瘤直径大小、体质类型三者纳入Cox回归分析，选择forward LR方法，结果显示，肿瘤大小是TNBC复发转移独立预后影响因素，见表10、表11。

表10 一般资料对复发转移影响的Kaplan-Meier生存分析 例

续表10 一般资料对复发转移影响的Kaplan-Meier生存分析 例

表11 淋巴结转移个数、肿瘤直径大小、体质类型Cox回归分析

2.5 安全性未发现患者出现不良反应现象。

3 讨论

TNBC复发转移具有一定特点，多项研究发现，TNBC在确诊后的1～3年之内，复发转移风险最高，且易发生肺转移(40%)、脑转移(30%)、肝转移(20%)[10-11]。而国内相关报道显示，我国TNBC占20%左右，易发生肺、肝转移[12]。本研究中发生复发转移共有18例，其中发生肺转移6例，占33.33%，肝转移4例，占22.22%。

查阅SEER数据库及相关文献资料，TNBC 3年无病生存率为66%[13]。本研究显示，3年无病生存率达86.57%，较之前研究提高了20%。另外，在本研究中失访者有7例，占4.96%。将复发转移和失访者共同纳入结局，经Kaplan-Meier生存分析，可得3年无病生存率达82.3%，比之前研究提高了16.3%。由此可见，化毒三阴方可提高TNBC患者3年无病生存率，延长患者生存期。此外，化毒三阴方可以明显改善TNBC患者体力、疲乏、睡眠等症状，患者经历手术、放化疗等治疗，耗尽正气，伤及脾胃，损耗精血，导致患者体力不支、夜不能寐、情绪低落等症状，治以补气血之耗损，复脾胃之升降，益肝肾之阴精，多用黄芪、生白术、枸杞子、桑寄生、菟丝子等中药健脾益气，滋补肝肾。

研究认为，TNBC预后与肿瘤大小、淋巴结转移相关[14-15]。本研究中经Kaplan-Meier生存分析发现肿瘤大小、淋巴结转移、气虚体质与TNBC复发转移具有相关性。经Cox多因素分析显示，肿瘤大小是TNBC复发转移独立预后影响因素，这与之前研究结果大致相同。虽然在Cox多因素分析中体质类型没有统计学意义，但一般情况与复发转移经χ2分析显示，不同体质状态也影响TNBC的预后，正如《黄帝内经》曰：“其寒者，阳气少，阴气多，与病相益，故寒也。”有研究发现，体质与乳腺癌的发生、癌毒、证型等有一定关系[16-18]。可见，体质状态不仅影响疾病的发生，也影响着疾病的发展方向。因此，在TNBC的诊疗过程中，明确体质特点可更好地指导临床用药。

TNBC属中医“积聚”“乳岩”范畴。《外科大成》记载：“乳头属厥阴肝经，乳房属足阳明胃经。”《外科正宗》[19]载：“忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得者，致经络痞涩，聚结成核。”乳房属足阳明胃经，脾胃以膜相连，互为表里，脾伤则无以运化水谷精微，聚而生痰湿，痰湿阻滞气机，经络不通，气滞、痰浊凝滞于乳中发为乳癌。肾为先天之本，藏精，主生殖，肾气充盛，天癸至，冲任脉盛，女子月事正常，冲任失调，气滞血瘀，阻于乳中而发为本病。可见，TNBC病位在肝、脾、肾之经，肝、脾、肾功能失调，肝气郁滞，脾失健运，肾阴亏损，冲任失调导致血瘀、痰浊、瘀毒积聚于乳房，形成乳岩。

TNBC的临床治疗以 “辨病-辨证-辨体质”为纲，以“定位-定性-发于机先”为目作为思路，但总的治法不离疏肝益肾健脾。TNBC的病位在肝、脾、肾，通过健脾益肾，滋养先天后天之本，以巩固正气。《黄帝内经》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”脾胃主司运化水谷，将水谷精微转输于全身各处，故顾护后天脾胃之气应贯穿TNBC治疗的全过程。肾气的充盛有赖于水谷精微的充养，《景岳全书》[20]曰：“五脏之阴气，非此不能滋”“五脏之阳气，非此不能发”。肝肾同源，肝肾不足，先天之本亏虚，应在益气健脾的基础上同时调补肝肾，更有利于“真气”的恢复。此外，TNBC是由于机体气血不足导致气滞、血瘀、瘀毒、痰湿等邪气积聚，属虚实夹杂之证。正如《医宗必读》[21]所载“积之成，正气不足，而后邪气踞之”。治疗大法应遵循虚实的偏颇，确定补虚泻实的偏重，切不可犯“虚虚实实”之弊。正如《医宗必读》[21]所载“初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者，受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补；末者，病魔经久，邪气侵凌，正气消残，则任受补”。

化毒三阴方基础方是由黄芪、生白术、枸杞子、桔梗、白花蛇舌草、山慈菇、川芎、皂角刺、青皮、全蝎组成。化毒三阴方基础方以黄芪、白术扶正。《医学衷中参西录》[22]言白术：“与凉润药同用，又善补肺，与升散药同用，又善调肝，与镇安药同用，又善养心，与滋阴药同用，又善补肾。为其具土德之全，为后天资生之要药，故能于金、木、水、火四脏，皆能有所补益也。”《素问·阴阳应象大论》载：“形不足者，温之以气，精不足者，补之以味。”黄芪味甘微温，入肺脾二经，具有益气固表、排脓等作用，与白术相伍，气温以补形，味甘以补精，气充于形，化生于血，已亏之气补之。枸杞子、青皮，疏肝破气，兼补益；枸杞子，补肝而柔肝，与青皮相伍，行气而不伤血，与黄芪、白术相配伍，补脾胃之虚，复其升降之力。桔梗可宣肺祛痰，助肺之宣降，引药上行。白花蛇舌草、山慈菇可清热解毒；皂角刺可消毒透脓；全蝎为有毒之品，可以毒攻毒兼散结。四者配合祛除余毒，患者久病且放化疗之后，正气不足，与黄芪、白术相伍，祛邪不伤正，补益不助邪。诸药配伍，扶正以固本，祛邪以清源，养正积自除，邪去正自安。

TNBC癌细胞及其微环境具有高度异质性，即使同一病灶内，不同部位肿瘤细胞分化程度不同[23]。肿瘤细胞赖以生存的微环境与肿瘤细胞相互作用，促进或抑制肿瘤细胞的发生发展，其复杂可变性，更是增加了治疗难度。化毒三阴方具有直接抗肿瘤作用或可以调节肿瘤微环境，从而抑制肿瘤细胞的发生发展。谷朝俊等[24]研究表明，黄芪中黄芪多糖可下调热休克蛋白70(heat shock protein70，HSP70)、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelia growth factor，VEGF)、B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)的表达促进肿瘤细胞的凋亡，同时促进免疫调节因子的表达、淋巴细胞活性，从而抑制肿瘤细胞的生长。王江东[25]发现，白术可提高机体免疫功能，抑制Bcl-2表达，抑制肿瘤细胞增殖。宋舟等[26]发现，白花蛇舌草可以使VEGF、白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)下调而发挥抗肿瘤作用。山慈菇、皂角刺抑制VEGF表达从而影响肿瘤的生长[27-28]。史磊等[29]研究表明，全蝎可抑制肿瘤细胞DNA合成、抑制VEGF表达等促进肿瘤细胞凋亡。李海波等[30]发现，枸杞子中枸杞多糖能提高荷瘤小鼠细胞毒性T淋巴细胞杀伤力，增强免疫功能；枸杞子中大豆黄素活性成分可抑制癌症细胞的增殖[31]。川芎中川芎嗪可调控半胱氨酸蛋白酶-3、BCL2-Associated X蛋白(Bax)、Bcl-2的表达，阻断磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)信号通路，抑制P53癌基因表达，抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡[32-35]。桔梗中桔梗皂苷可以作为其他药物难容成分的助溶剂，增加其吸收量，同时桔梗也具有抗癌和免疫活性[36-37]。

辨病、辨证、辨体质三者结合是中医治疗TNBC的重要组成部分。辨病着眼于TNBC的全过程，掌握整体特点，为辨证指明方向；辨证则侧重于TNBC的病位、病理因素；辨体质重在区别不同个体的特点。辨证、辨体质二者结合侧重于辨病之下的不同个体的治疗。TNBC的治疗应注意结合病情的变化实行“辨病-辨证-辨体质”治疗，即在掌握TNBC病理及复发转移特点的基础上结合辨证、辨体质，把握疾病整体特点，并根据不同个体情况确定相应的治则治法。

本研究采用单臂研究方法，研究显示，化毒三阴方对TNBC患者3年无病生存率具有一定影响，但还存在许多不足：①该研究对照数据来自外部对照数据，无法避免偏倚，研究结果易受人口特征、伴随其他用药、文化程度、化疗方案选择等基线的影响；②目标值的选取时间相对于课题随访结束时间相对滞后，本目标值选自2017年SEER数据库，而本课题自2016年6月至2017年12月开始纳入患者，于2020年3月结束该课题，TNBC的治疗方法及检测技术不断发展，选取目标值与实际3年无病生存率可能存在一定差距；③本研究受选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚影响较大，证据等级较低，初步验证了化毒三阴方对TNBC患者的临床疗效，在以后研究中需采取更高等级的随机对照试验进一步明确化毒三阴方疗效。