吸烟慢性阻塞性肺疾病患者EOS、CRP、MUC5AC水平变化与肺功能的关系

刁鑫，贾艳云，潘双，邸丽改，张进召

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一组以气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，胸闷、气短、咯痰等均为COPD患者的临床表现，其多伴有异常炎性反应和肺功能损伤，尤其对于有吸烟史的患者，其病情更为严重，COPD对患者生活质量和生命健康均产生重要的影响[1]。有调查研究显示，近年来COPD的致残率和病死率呈逐年上升趋势，全球40岁以上患者的发病率已高达10%[2]。嗜酸性粒细胞(eosinophils，EOS)是一种粒细胞，其与人体免疫反应息息相关，当机体出现花粉过敏及支气管哮喘等情况时，会表现出EOS的明显升高，可作为COPD急性加重的炎性标志物[3]。COPD的本质是炎性反应释放的炎性介质加剧肺结构破坏，导致气流受限，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)作为重要的炎性标志物，参与了COPD急性加重期的炎性反应。黏蛋白5AC(mucin 5AC，MUC5AC)参与气道受阻的形成，影响肺部通气和换气功能，导致肺功能进行性下降[4]。目前临床对于COPD发病机制、临床特征的相关研究较多，但关于吸烟的COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平变化与肺功能的相关性研究鲜有报道。因此，现分析吸烟COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平变化与肺功能关系，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2021年5月西安医学院第一附属医院呼吸与危重症科收治吸烟COPD患者120例(COPD组)，其中男67例，女53例，年龄18～70岁；体质量指数(BMI)16～24 kg/m2；按病情严重程度分为轻度亚组40例、中度亚组50例、重度亚组30例。另选取同期健康体检人群100例作为健康对照组，男51例，女49例，年龄18～70(45.22±5.12)岁；BMI 19～26(21.38±2.13)kg/m2。3亚组COPD患者临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(20191223015)，受试者及家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 3亚组COPD患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①符合“慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南(实践版·2018)”[5]中关于COPD的诊断标准；②无精神心理障碍及认知功能障碍；③近期未使用过激素类药物；④痰嗜酸性粒细胞增多；⑤临床资料均齐全；⑥有吸烟史。(2)排除标准：①多器官严重功能障碍；②无基本沟通、交流能力；③合并冠心病、血液系统疾病、慢性肝病等疾病；④病情严重合并机械通气；⑤合并其他呼吸道疾病等。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 EOS、CRP、MUC5AC水平检测：抽取受试者空腹肘静脉血5 ml，离心获取血清，置于低温环境保存备用。上述血清使用酶联免疫吸附法检测CRP水平，全自动血细胞分析仪(北京宝灵曼阳光科技有限公司，型号：BM831)检测EOS水平。留取受试者痰液样本，高渗盐水雾化诱导痰液，1%二硫苏糖醇处理后进行过滤、分离，使用酶联免疫吸附法检测MUC5AC水平。

1.3.2 肺功能指标检测：采用肺功能检测仪(四方光电股份有限公司，型号：Gasboard-7020)检测患者第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占预计值的百分比(FEV1%)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.3.3 患者预后的判断：根据随访结果将患者分为预后良好组80例和预后不良组40例，收集2组患者年龄、住院时间等一般资料，并进行影响患者预后的单因素和多因素分析。

2 结 果

2.1 2组EOS、CRP、MUC5AC水平比较 COPD组患者EOS、CRP、MUC5AC水平均高于健康对照组(P<0.01)，见表2。

表2 COPD组与健康对照组EOS、CRP、MUC5AC水平比较

2.2 COPD患者各亚组EOS、CRP、MUC5AC水平比较 EOS、CRP、MUC5AC水平比较，重度亚组>中度亚组>轻度亚组(P均<0.01)，见表3。

表3 COPD患者各亚组EOS、CRP、MUC5AC水平比较

2.3 COPD患者各亚组肺功能指标比较 FEV1、FVC、FEV1%、FEV1/FVC水平比较，重度亚组<中度亚组<轻度亚组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4 COPD患者各亚组肺功能比较

2.4 吸烟COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平与肺功能相关性 Pearson相关分析结果显示，EOS、CRP、MUC5AC水平与FEV1、FVC、FEV1%、FEV1/FVC水平均呈负相关(P均<0.05)，见表5。

表5 COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平与肺功能相关性

2.5 EOS、CRP、MUC5AC水平对吸烟COPD患者预后的影响 多因素分析结果显示，EOS、CRP、MUC5AC高水平均是影响COPD患者预后的独立危险因素(P<0.05)，见表6。

表6 EOS、CRP、MUC5AC水平对吸烟COPD患者预后的影响

3 讨 论

COPD是一种具有变态反应性病变的慢性支气管炎，炎性因子使患者呼吸道黏膜收缩，大量分泌物滞留，严重减弱患者呼吸功能，尤其是对于有吸烟史的患者[6]。香烟中含有的烟焦油、尼古丁、氢氰酸等有害物质会使气道上皮膜增厚，平滑肌增生，进而导致炎性反应的发生[7]。吸烟会导致气道上皮细胞分泌炎性因子，增加黏液分泌物，损害支气管，加重支气管炎性反应，造成气流受限，气道功能下降，逐渐形成慢性阻塞性肺疾病。吸烟还会导致COPD患者发病率和病死率增加，加速疾病进展，导致肺功能下降，因此戒烟是延缓COPD进展的一个重要环节[8]。分析EOS、CRP、MUC5AC水平变化与肺功能的关系，对于评判患者病情严重程度并制定有效的治疗措施具有积极作用。

EOS是白细胞的一种，在血液中的半衰期约3 h，在粒细胞—巨噬细胞、白介素-3、白介素-5等细胞因子的影响下分化成熟，其参与Th2型免疫应答，在多种细胞因子的作用下EOS被募集到炎性反应部位，产生多种免疫调节分子和炎性介质，释放的多种炎性因子对支气管上皮有害，容易造成气道反应性增高和肺功能受损[9-11]。有研究结果显示，气道EOS增高与COPD受病毒感染、理化刺激、大气污染、气道变态反应等病因有关，其水平越高表明患者肺功能损伤越严重[12-15]。CRP是在炎性反应刺激下由肝细胞合成的急性时相反应蛋白，在机体免疫过程中发挥着重要作用，当机体受到创伤、炎性反应刺激时，CRP水平会迅速升高，也在一定程度上反映了机体是否存在炎性反应及其程度[16-17]。CRP水平不受激素、免疫抑制剂等药物的影响，当患者得到治疗时，炎性因子分泌减少，CRP水平随之下降[18]。MUC5AC在COPD患者中呈高表达，而气道黏蛋白高分泌是慢性阻塞性肺疾病患者气道局部重要的病理改变，也是引起黏液纤毛清除障碍、局部防御功能受损的关键因素，会降低患者肺功能[19]。有调查研究显示，COPD患者在急性期时，由于受到多种因素影响，气道上皮分泌MUC5AC明显增加，其水平随着患者病情严重程度而改变[20]。

本结果显示，COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平均高于健康对照组，EOS、CRP、MUC5AC水平越高，提示COPD患者病情程度加重，FEV1、FVC、FEV1%、FEV1/FVC水平越低，提示COPD患者肺功能损伤越重。Pearson相关分析结果显示，EOS、CRP、MUC5AC水平与FEV1、FVC、FEV1%、FEV1/FVC水平呈负相关，表明吸烟的COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平均较高，其水平随着COPD患者病情程度的加重而升高，且与肺功能呈负相关，与谭琼等[21]研究结果相符。分析其原因，气道高反应、气道炎性反应、黏液高分泌是COPD的重要临床特征，在多种刺激因素的作用下，杯状细胞分化为黏液分泌细胞，以保持气道平衡，并分泌MUC5AC，MUC5AC对气道黏液的黏附性起重要作用，但过度的黏液分泌导致气道黏膜炎性反应进行性发展，最终影响患者的肺功能[22-24]。吸烟对COPD气道慢性炎性反应的影响非常大，涉及中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞等多种炎性细胞，在脂多糖的作用下，健康吸烟者产生炎性因子的能力显著高于健康非吸烟者和COPD非吸烟者，进一步证实了吸烟会加重炎性反应的发生和发展。肺功能检查是评估气流受限的客观指标，其对评估COPD严重程度、疗效及预后均有积极作用，COPD患者在加重期的气道受限比正常人更严重，肺泡通气不足，二氧化碳滞留严重，进而导致患者病情加重[25-27]。吸烟会破坏上皮细胞，烟雾中的有害物质会诱发全身启动应急机制，导致上皮细胞、杯状细胞、纤维弹性主动破坏，造成气道改变，引起气流受限，长期损害会引起支气管黏膜鳞状上皮化生，削弱肺泡吞噬细胞的吞噬作用，进而导致COPD的发生[28]。另外，香烟中含有的多种氧化剂会刺激机体产生过多的一氧化氮、一氧化碳、过氧化氢等多种应激氧化产物，出现氧化和抗氧化失衡，香烟中的氧化剂会刺激炎性细胞生成内源性氧化物，促使氧化应激反应。但并不是所有的吸烟者都会增加抗氧化剂，其明确机制需要进一步探讨[29]。本研究结果还显示，EOS、CRP、MUC5AC高水平均是影响COPD患者预后的独立危险因素，提示当吸烟的COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平异常升高时，应引起高度关注，积极给予相应治疗，以降低病死率，改善预后。

综上，吸烟的COPD患者EOS、CRP、MUC5AC水平均升高，其水平随着COPD患者病情程度的加重而升高，且与肺功能呈负相关，临床可根据上述指标的变化判断COPD患者病情程度，为治疗提供依据。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

刁鑫：设计研究方案，论文撰写；贾艳云：进行文献调研与整理；潘双：进行统计学分析；邸丽改：数据收集；张进召：指标检测