脂肪间充质干细胞在慢性创面治疗中的研究进展

李展鹏 周志红 黄海燕 李洁 吴志远

[摘要]慢性创面的形成及愈合机制较为复杂，是目前医学界的一大难题。脂肪间充质干细胞（Adipose derived stem cells，ADSCs）是一类具有自我复制及多向分化潜能的成体干细胞，它对创面上皮化、血管化及调节创面炎症反应等的积极作用已被大量体外实验及基础实验证实，这表明ADSCs有望成为创面治疗的一种新的可行方法应用于临床。本文就ADSCs在慢性创面治疗中的研究进展做一综述。

[关键词]脂肪干细胞;慢性创面;创面愈合;分化潜能;血管化

[中图分类号]R641    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）03-0176-04

Research Progress of Adipose Mesenchymal Stem Cells in the Treatment

of Chronic Wounds

LI Zhanpeng， ZHOU Zhihong， HUANG Haiyan， LI Jie， WU Zhiyuan

（Department of Plastic Surgery， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， Guangdong， China）

Abstract： The formation and healing mechanism of chronic wound is complex， which is a major problem in the medical field. Adipose derived stem cells（ADSCs） is a kind of self replication and multi-directional differentiation potential of somatic stem cells， a large number of in vitro experiment and basic experiment has confirmed it to the wound of epithelium， blood vessels， regulate wound inflammation has a positive effect， which suggests that ADSCs is expected to become a new feasible method of wound treatment for clinical application.This article reviews the research progress of ADSCs in the treatment of chronic wounds.

Key words： adipose-derived stem cells; chronic wounds; wound healing; differentiation potential; vascularization

慢性创面（Chronic wound）是经过标准治疗4周后体表软组织仍无法愈合或没有愈合倾向，无法达到受伤部位的解剖和功能完整性的创面[1]。但创面愈合时间并非慢性创面的绝对判定标准，因其还与创面大小、病因及全身条件等诸多因素相关，通常认为创面每周愈合比例低于10%～15%或每月愈合比例低于50%时，可被认为是慢性创面。慢性创面的传统治疗方法为伤口换药、皮瓣修复、VSD负压吸引、低水平激光及高压氧等[2]。近年来，血小板浓缩物（如：PRP、PRF）、干细胞移植、精准清创、新型敷料等新技术也逐渐进入人们视野。然而对于整形外科而言，在创面得到再次发生上皮化，由开放状态转变为封闭状态的基本前提下，创面愈合后的外观改善、毛发再生、瘢痕增生、功能及感觉恢复等方面亦是整形外科医师需重点考虑的内容。ADSCs是间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MCS）的一员，研究发现ADSCs可通过分泌生长因子、调节巨噬细胞的炎症作用、促进创面再上皮化等多个途经改善创面愈合[3-5]，可为临床上慢性创面的治疗提供新的思路和方法。

1  慢性创面愈合

创面修复涉及多个过程，如：炎症反应、细胞定向迁移、细胞增殖分化、胞外基质沉积、组织重塑等多个生物学过程，正常创面愈合一般分为四期：止血期、炎症反应期、细胞增生期及组织重塑期，每一阶段参与的细胞因子及修复过程各不相同又相互重叠，密不可分[6]。然而，在高血糖、高血压、感染、肥胖等不利因素下，正常创面修复的有利条件被破坏，创面炎症反应加强，炎性因子持续分泌，过度增生的中心粒细胞持续分泌蛋白酶，可使大量纤维素、胶原、蛋白多糖被破坏[7];创面的细菌除了可直接破坏组织外，还可在创面形成特殊的生物膜躲避机体炎症细胞的攻击，使中心粒细胞不断增殖及迁移，加重了创面炎症期的延长[8]。同时，创面的缺血缺氧除了使组织得不到足够营养物质灌注外，还发生细胞膜的破坏，并出现一系列的“瀑布反应”：内皮型一氧化氮合酶（eNOS）功能下降、动员内皮祖细胞（EPCs）生成障碍、巨噬细胞迁移减弱、吞噬能力下降等，新生毛细血管生成更加受限，恶性循环加重组织缺血缺氧，慢性伤口未能及时通过伤口有组织的愈合阶段[9]。尽管病因不同，慢性傷口的典型特征是促炎细胞因子、蛋白酶、活性氧及衰老细胞等不利因素增强和功能性干细胞的缺乏[10]。

1.1 ADSCs的提取及其鉴定：MSCs是一种具有多向分化和自我更新能力的成体干细胞，可在多种组织中分离出来，如：脂肪、脐血、胎盘、牙龈、羊水、脑等。目前研究较多的为骨髓间充质干细胞（BMSCs）和ADSCs，与BMSCs相比ADSCs有以下优势：①提取技术简单，患者痛苦较小;②脂肪提取物中MSCs约占有核细胞总数的2%，而骨髓中仅为0.001%～0.004%，且BMSCs的数量随着年龄的增长而减少，这为老年患者的提取带来不便[11];③ADSCs比BMSCs具有更显著的血管生成、免疫调节作用及更强的增殖能力，无需体外扩增即可使用[12];④与其他干细胞如胚胎干细胞等相比，ADSCs无伦理道德问题。

1.2 ADSCs的制备：根据我国《脂肪组织来源的干细胞提取、制备及储存质量管理专家共识》，脂肪干细胞的制备主要分为以下几个步骤：①ADSCs的分离：按脂肪组织体积加入相应浓度Ⅰ型胶原酶或胰蛋白酶混合液，振荡、离心，吸弃上层液，重悬细胞沉淀后过滤离心，并获得基质血管成分（stromal vascular fraction，SVF） ;②接种SVF至培养皿中培养与传代：③将P2或P3代细胞浓度至（2～3）×106个/毫升，分装至细胞冻存管中并转入–196℃液氮中建立脂肪干细胞种子细胞库;④将传至P5代的细胞制成均质细胞悬液，取样进行临床使用前的质量控制和安全鉴定，分装于冻存管并保存于–196℃液氮中，建立ADSCs工作细胞库;⑤确定脂肪干细胞冻存数量[13]。

目前，仍未发现ADSCs的特异性表面标记物，现阶段采用流式细胞术和免疫组织化学观察细胞表面CD抗原的表达情况。ADSCs表达典型的间充质标记物如CD13、CD29、CD44、CD73、CD90、CD105，低表达造血细胞表面抗原如 CD31、CD45。但原代细胞与体外扩增细胞的表面分子表达并不完全相同，某些间质相关的分子标记随培养时间延长而逐渐增多，如干细胞相关分子标记如CD34在培养早期即表现为表达高峰[14]。然而，目前国内外尚缺乏ADSCs提取、分离、制备及储存的统一标准和规范。

2  ADSCs促进慢性创面愈合的相关机制

2.1 ADSCs外泌体（Exosome，Exo）：外泌体为细胞内溶酶体微粒内陷形成的脂质双分子层多囊泡体，内含细胞因子、DNA、mRNAs、miRNAs等物质，以胞吐的方式参与细胞信号传导，可在长距与短距调控细胞新陈代谢。Zhang等[15]研究发现，ADSCs-Exo通过激活PI3K/Akt信号通路促进Ⅰ型胶原蛋白（Col1）、Ⅲ型胶原蛋白（Col3）、bFGF、VEGF的分泌，优化胶原沉积与成纤维细胞增殖迁移，加速创面愈合。另外，田立新等[16]通过体外实验在角质形成细胞加入ADSCs-Exo培养，发现ERK1/2、AKT和STAT3通路的磷酸化水平显著高于对照组，提示ADSCs-Exo可能通过ERK1/2、AKT和STAT3信号通路促进角质形成细胞的增生与形成，从而加快创面的形成进程。

2.2 分泌细胞因子：早期研究认为，MSCs修复创面的机制为向原有缺损组织定向分化。但最近研究发现，行MSCs移植后，大部分干细胞数量急剧减少，只有少量可通过自身增殖分化替代受损组织，而大部分则依赖ADSCs的旁分泌作用改变局部微环境促进创面愈合[3]。据研究，ADSCs可旁分泌多种细胞因子，如：血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维生长因子（b-FGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、血管生成素1（Ang-1）、肝细胞生长因子（HGF）及血小板源性生长因子（PDGF）等，通过与相应受体结合参与了血管生成、胶原合成、调控炎症及细胞增值分化等过程参与创面修复[3]。Kim等[17]发现ADSCs可旁分泌bFGF、VEGF、TGF等多种生长因子提高成纤维细胞的迁移和分泌能力，以及新生血管分化能力。

2.3 调节巨噬细胞的炎症作用：创面早期炎症的主力军是中心粒细胞，随后在中心粒细胞分泌的各种细胞因子、趋化因子的作用下，单核细胞被募集至创面，进而分化成巨噬细胞，巨噬细胞在吞噬病原体、促进血管化、组织重塑等方面发挥重要作用[4，18-19]，其可分为未分化的（M0）、促进炎症反应（M1）与抑制炎症反应类型（M2）的巨噬细胞，其中M1巨噬细胞激活时可使TNF-α、IL1β分泌增加，加重组织破坏，延缓愈合进程[4]。研究表明，ADSCs除了可诱导巨噬细胞由M1向M2转化，亦可在促进巨噬细胞由M0向M2分化的同时抑制M1的功能[20-21]，而M1的减少可避免持续分泌的蛋白酶对纤维蛋白、胶原蛋白的破坏，从而缩短炎症反应期[5]。Navone等[22]体外实验证明，ADSCs通过轻度下调巨噬细胞迁移抑制因子（Mif），诱导真皮成纤维细胞迁移，促进创面愈合。

2.4 促进新生血管形成：新生血管的形成主要有两个阶段，血管生成过程与血管形成过程，Zografou等[23]通过联合ADSCs与皮片移植作用于小鼠创面，结果显示实验组小鼠移植皮片VEGF、TGF等生长因子表达明显升高，血管密度和血管内皮细胞数量增加。同时，ADCSs亦可通过外泌体和分泌细胞因子的方式提高创面VEGF、HGF、Ang-1等生物活性物质的分泌，生成的血管内皮生长因子通过与VEGFR2结合，促进内皮细胞增殖与迁移，同时增加血管内皮通透性，促进新生血管网的重建[3，15]，创面的缺血缺氧使局部微环境紊乱，创面血管化的速度及程度决定了创面恢复的最终质量，对创面修复十分重要，而ADSCs在此方面显示了巨大的潜能。

2.5 促进创面再上皮化：创面愈合的重要过程之一就是通过角质形成细胞、成纤维细胞及表皮干细胞等共同作用使创面发生再上皮化，将创面由开放变为封闭状态，避免创面与外界直接接触，降低感染风险，在这一过程中角质形成細胞和成纤维细胞起着重要作用。有意思的是，ADSCs还可释放抗纤维化分子TGF-β1对病变处胶原的合成进行负反馈调节，避免过多的胶原蛋白沉积，造成纤维化损伤，并影响外观[24]。Ren[25]通过基因表达分析以及观察ADSCs微囊泡刺激后角质形成细胞，成纤维细胞和内皮细胞中AKT和ERK信号通路的激活水平，发现ADSCs可显著促进细胞的增殖，迁移和血管生成。增殖标志物（细胞周期蛋白D1、D2、A1、A2）和VEGFA，PDGFA的基因表达明显上调，AKT和ERK信号通路的激活使得局部注射部位显著的上皮再形成，胶原蛋白沉积和新血管形成。Kim等[26]研究表明ADSCs可上调包括Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、纤连蛋白在内的ECM蛋白mRNA水平，下调MMP1抑制细胞外基质的降解。

3  ADSCs治疗慢性创面的实验研究与临床应用

3.1 转基因：基因治疗是指运用基因移植技术将目的基因导入细胞并使之表达，从而获得或加强某项功能以达到治疗目的的一项技术。李江璇等[27]将携VEGF165基因慢病毒转染ADSCs，其表达VEGF及bFGF的量超出未转染组2～3倍，提取转染后的VEGF及bFGF作用于体外，发现两者有明显促细胞增殖、迁移的能力。王先成等[28]将表皮生长因子（EGF）基因转染人ADSCs，将诱导后的转EGF基因ADSCs移植于裸鼠皮肤缺损模型，发现试验组创面修复速度明显加快，形成的新生表皮层厚且分层明显。同时，免疫组化结果显示试验组中EFG基因在新生表皮有较强的阳性表达，表明转EGF基因的ADSCs在体内成活并继续分化为表皮细胞。研究中未见到细胞转染导致的细胞突变，但是基因修饰后的移植安全性、体外干细胞生物学特性、ADSCs作用于机体的有效性等，尚需要动物实验和临床试验进一步评估。

3.2 构建支架复合体移植：ADSCs在移植部位保持足够的数量及有效的血供是其成活及发挥作用的关键步骤，而在移植ADSCs的实践应用中，ADSCs可能会随着移植物悬浮液的流失导致干细胞数目的不确定，细胞支架可为细胞提供一个类似细胞外基质（ECM）的结构，通过一个三维基质的方式引导干细胞的附着和生长，可减少干细胞的流失。Shafei[29]将载有ADSCs-Exo的Alg水凝胶应用于小鼠全层皮肤缺损，其血管密度、胶原合成量、角质细胞合成速度及创面愈合时间都优于对照组;240 h后，Alg水凝胶逐渐降解，且降解速度随时间延长而增加，但小鼠创面愈合速度不受影响。Zhang等[30]运用新型胶原海绵支架（NCSS）联合ADSCs作用于小鼠创面，发现在7、10、14 d时血管密度、创面面积等指标都优于单纯ADSCs组。孔径大，孔隙率高的支架为新生血管提供有利环境，可提高血管形成速度，对创面早期愈合十分有利。Alessandra等[31]制备了高孔隙率、大孔径、机械强度高的3-羟基丁酸-co-羟基戊酸（PHBV）作生物支架联合ADSCs移植，PHBV支架的孔隙率为（82.2±0.5）%，平均孔径（122.4±58.1） μm，同时具有很高的保水能力（约可保留创面38%水分），不仅能够保持伤口的湿润环境并加强ADSCs的分泌功能，还可自我降解、诱导自身ECM沉积，促进创面愈合及改善瘢痕。此外，还有透明质酸、Ⅰ型胶原及人脱细胞基质等多种细胞支架。

3.3 联合血小板浓缩物：PRP、PRF是人外周血经离心处理后得到的血液产物，富含血小板、PDGF、VEGF及IGF等活性物质。PRP本身可通过释放细胞因子、抗菌、血管生成等方式促进创面愈合，当与ADSCs联合后，它可作为天然的生物支架促进ADSCs释放VEGF、bFGF等细胞因子改善皮肤厚度及胶原排列，上调血管形成因子，改善创面基质条件[32]。丁寅佳[33]等将ADSCs联合PRF作用于糖尿病鼠模型中，结果发现在7、10、14 d时ADSCs组的创面愈合时间、毛细血管生成速度及CD31表达显著优于对照组。Chen等[34]将ADSCs联合PRP作用于小鼠下肢缺血性损伤模型中，测得缺氧诱导因子、CD31、VEGF和内皮细胞一氧化氮合酶的表达增加，激光多普勒灌注扫描缺血肢体的灌注比较正常的灌注比高5%，同时，研究发现5%和7.5%的PRP联合ADSCs治疗效果最佳。

3.4 临床应用：目前，已有学者将ADSCs单独或联合其他方法应用于创面的治疗，但此研究尚处于起步阶段，国内外文献资料对临床应用的报道存在病例数少，缺乏大量随机对照数据支持的问题。再者，ADSCs无统一制作流程，这对其疗效判断存在一定影响。赵月强等[35]在慢性创面运用皮瓣移植修复中联合ADSCs治疗，结果发现实验组患者治疗后，创面明显缩小，患者进行皮瓣移植术后创面感染率明显下降，同时患肢经皮氧分压较术前明显提高。Stessuk等[36]将ADSCs联合PRP应用于Ⅱ型糖尿病患者的慢性伤口，7 d后伤口出现红润肉芽组织，溃疡面积减小明显，且尚未观察到瘢痕增生或收缩。Bura等[37]通过抽取患者自身腹部脂肪提取ADSCs，將其应用于严重肢体缺血患者，结果显示治疗后患肢皮下氧分压上升，溃疡好转，伤口明显改善。值得注意的是不同部位提取的ADSCs其生物学性质可能有所不同，腹部脂肪获取的ADSCs要比其他位置（包括手臂、臀部及下肢）有更好的抗凋亡特性。

4  讨论

慢性创面机制复杂，涉及多个学科，是目前尚未攻克的医学难题之一。作为组织工程技术热点之一的间充质干细胞技术，在创面愈合、改善瘢痕、面部年轻化、毛发移植、骨及软骨再生等多个方面显示其巨大的优势和潜能[38]，已在心梗、肛瘘、改善肤质、硬皮病及炎性肠病等方面取得了一定效果。

但ADSCs在显示其令人鼓舞的应用前景的同时，其安全性依然有待进一步探讨，如人们最关心的问题：ADSCs移植是否具有致癌性？经体外多代培养且高浓度的ADSCs植入人体后其表型及生物学行为会否改变？基础科学和动物研究已经证明了多能干细胞可通过细胞因子与癌细胞作用来刺激肿瘤生长，因此，ADSCs的致癌性依然是个未知数，需要引起高度警惕。同时，目前缺乏不同年龄、病因及基础情况等对ADSCs疗效的研究，且临床应用病例数较少，缺乏长期效果追踪及循证医学证据，再者，ADSCs提取、制备尚无统一标准流程以及如何最大限度地利用ADSCs的多向分化能力等，都是学者们需考虑及解决的问题，有待进一步探讨与研究。

[参考文献]

[1]Cheng B，Fu X.The focus and target： angiogenesis in refractory wound healing[J]. Int J Low Extrem Wounds，2018，17（4）：301-303.

[2]Xia G，Zhai D，Sun Y，et al.Preparation of a novel asymmetric wettable chitosan-based sponge and its role in  promoting chronic wound healing[J]. Carbohydr Polym，2020，227：115296.

[3]Hutchings G，Janowicz K，Moncrieff L，et al.The proliferation and differentiation of adipose-derived stem cells in neovascularization and angiogenesis[J].Int J Mol Sci，2020，21（11）：3790.

[4]Han Y，Ren J，Bai Y，et al.Exosomes from hypoxia-treated human adipose-derived mesenchymal stem cells enhance angiogenesis through VEGF/VEGF-R[J].Int J Biochem Cell Biol，2019，109：59-68.

[5]Annamalai R T，Turner P A，Carson W T，et al.Harnessing macrophage-mediated degradation of gelatin microspheres for spatiotemporal control of BMP2 release[J]. Biomaterials，2018，161：216-227.

[6]Gurtner G C，Werner S，Barrandon Y，et al.Wound repair and regeneration[J]. Nature， 2008，453（7193）：314-321.

[7]Zhao R，Liang H，Clarke E，et al.Inflammation in chronic wounds[J].Int J Mol Sci， 2016，17（12）：2085.

[8]Edwards G A，Shymanska N V，Pierce J G.5-benzylidene-4-oxazolidinones potently inhibit biofilm formation in methicillin-resistant staphylococcus aureus[J].Chem Commun （Camb），2017，53（53）：7353-7356.

[9]Chen Z，Haus J M，Chen L，et al.CCL28-induced CCR10/eNOS interaction in angiogenesis and skin wound healing[J].FASEB J，2020，34（4）：5838-5850.

[10]Frykberg R G，Banks J.Challenges in the treatment of chronic wounds[J].Adv Wound Care （New Rochelle），2015，4（9）：560-582.

[11]Luck J，Weil B D，Lowdell M，et al.Adipose-derived stem cells for regenerative wound healing applications：understanding the clinical and regulatory environment[J].Aesthet Surg J，2020，40（7）：784-799.

[12]Ivanova-Todorova E，Bochev I，Mourdjeva M，et al.Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells are more potent suppressors of dendritic cells differentiation compared to bone marrow-derived mesenchymal stem  cells[J]. Immunol Lett，2009，126（1-2）：37-42.

[13]中國医药生物技术协会皮肤软组织修复与重建技术分会.脂肪组织来源的干细胞提取、制备及储存质量管理专家共识[J].解放军医学杂志， 2018，43（10）：811-815.

[14]Bourin P，Bunnell B A，Casteilla L，et al.Stromal cells from the adipose tissue-derived stromal vascular fraction and culture expanded adipose tissue-derived stromal/stem cells： a joint statement of  the International Federation for Adipose Therapeutics and Science （IFATS） and the International Society for Cellular Therapy （ISCT）[J].Cytotherapy，2013，15（6）：641-648.

[15]Zhang W，Bai X，Zhao B，et al.Cell-free therapy based on adipose tissue stem cell-derived exosomes promotes wound healing via the PI3K/Akt signaling pathway[J]. Exp Cell Res，2018，370（2）：333-342.

[16]田新立，江波，颜洪.脂肪间充质干细胞来源外泌体对角质形成细胞增殖和迁移的影响与机制[J].中国组织工程研究，2019，23（1）：68-73.

[17]Kim W S， Park B S，Sung J H，et al.Wound healing effect of adipose-derived stem cells： a critical role of secretory  factors on human dermal fibroblasts[J].J Dermatol Sci，2007，48（1）：15-24.

[18]Recalcati S，Gammella E，Buratti P，et al.Macrophage ferroportin is essential for stromal cell proliferation in wound healing[J].Haematologica，2019，104（1）：47-58.

[19]Yu T，Gao M，Yang P，et al.Insulin promotes macrophage phenotype transition through PI3K/Akt and PPAR-gamma  signaling during diabetic wound healing[J]. J Cell Physiol，2019，234（4）：4217-4231.

[20]Manning C N，Martel C，Sakiyama-Elbert S E，et al.Adipose-derived mesenchymal stromal cells modulate tendon fibroblast responses to macrophage-induced inflammation in vitro[J].Stem Cell Res Ther，2015，6：74.

[21]Jaiswal A，Reddy S S，Maurya M，et al.MicroRNA-99a mimics inhibit M1 macrophage phenotype and adipose tissue inflammation by targeting TNFalpha[J]. Cell Mol Immunol， 2019，16（5）：495-507.

[22]Navone S E，Pascucci L，Dossena M，et al.Decellularized silk fibroin scaffold primed with adipose mesenchymal stromal cells improves wound healing in diabetic mice[J].Stem Cell Res Ther，2014，5（1）：7.

[23]Zografou A，Tsigris C，Papadopoulos O，et al. Improvement of skin-graft survival after autologous transplantation of adipose-derived stem cells in rats[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64（12）：1647-1656.

[24]Chai C Y，Song J，Tan Z，et al.Adipose tissue-derived stem cells inhibit hypertrophic scar （HS） fibrosis via p38/MAPK pathway[J].J Cell Biochem， 2019，120（3）：4057-4064.

[25]Ren S，Chen J，Duscher D，et al.Microvesicles from human adipose stem cells promote wound healing by optimizing cellular functions via AKT and ERK signaling pathways[J]. Stem Cell Res Ther，2019，10（1）：47.

[26]Kim W S，Park B S，Sung J H，et al.Wound healing effect of adipose-derived stem cells： a critical role of secretory  factors on human dermal fibroblasts[J].J Dermatol Sci，2007，48（1）：15-24.

[27]李江璇.VEGF基因修飾后人脂肪干细胞上清对成纤维细胞及内皮细胞的影响[D].广州：暨南大学，2015.

[28]王先成.EGF基因转染人脂肪干细胞体外诱导表皮细胞修复创面的实验研究[D].北京：中国协和医科大学，2006.

[29]Shafei S，Khanmohammadi M，Heidari R，et al.Exosome loaded alginate hydrogel promotes tissue regeneration in full-thickness skin wounds： An in vivo study[J]. J Biomed Mater Res A，2020，108（3）：545-556.

[30]Zhang A J，Jiang T，Li Q，et al.Experimental research on ADSCs-NCSS in wound repair[J].Exp Ther Med，2018，16（6）：4429-4436.

[31]Zonari A，Martins T M，Paula A C，et al.Polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate structures loaded with adipose stem cells  promote skin healing with reduced scarring[J].Acta Biomater，2015，17：170-181.

[32]Gao Y，Gao B，Zhu H，et al.Adipose-derived stem cells embedded in platelet-rich plasma scaffolds improve the texture of skin grafts in a rat full-thickness wound model[J].Burns，2020，46（2）：377-385.

[33]丁寅佳，崔磊，趙旭，等.富血小板纤维蛋白联合脂肪干细胞对糖尿病小鼠皮肤创面愈合的影响研究[J].中国美容医学，2019，28（2）：8-13.

[34]Chen C F，Liao H T.Platelet-rich plasma enhances adipose-derived stem cell-mediated angiogenesis in  a mouse ischemic hindlimb model[J].World J Stem Cells，2018，10（12）：212-227.

[35]赵月强，朱占永，李爱林，等.自体脂肪干细胞在糖尿病足创面治疗中的应用[J].临床外科杂志，2018，26（01）：63-66.

[36]Stessuk T，Ribeiro-Paes J T，Colpas P T，et al.A topical cell therapy approach for diabetic chronic ulcers： Effects of mesenchymal stromal cells associated with platelet-rich plasma[J].J Cosmet Dermatol，2020，19（10）：2669-2678.

[37]Bura A，Planat-Benard V，Bourin P，et al.Phase I trial： the use of autologous cultured adipose-derived stroma/stem cells to treat patients with non-revascularizable critical limb ischemia[J].Cytotherapy，2014，16（2）：245-257.

[38]李嘉欣，陈伟华.脂肪来源干细胞在改善老化皮肤质地中的作用及其临床应用[J].中国美容医学，2020，29（5）：187-189.

[收稿日期]2020-12-30

本文引用格式：李展鹏，周志红，黄海燕，等.脂肪间充质干细胞在慢性创面治疗中的研究进展[J].中国美容医学，2022，31（3）：176-180.