帕博利珠单抗联合化疗治疗肺鳞癌伴胃转移1例并文献复习

李春盈 冯超 王秀兰 吴易晟

肺癌是全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，其中以非小细胞肺癌最为常见[1-2]。晚期非小细胞肺癌的转移部位主要是脑、骨、肾上腺和肝，转移到胃非常罕见[3]。治疗上，除了传统的含铂双药化疗，免疫治疗、靶向治疗、抗血管生成药物的出现给晚期非小细胞肺癌的患者带来了希望。本文回顾了我科收治了一名肺鳞癌胃转移的患者，应用化疗联合免疫治疗的方案后，疗效达到部分缓解的过程，并对相关文献进行了复习，提高对该疾病的的认识。

临床资料

患者男，70岁。因“咳嗽、咳痰3月，伴气促2月”于2021年1月20日收入我科。查体：贫血貌，右下肺呼吸音减弱，余肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音，剑突下轻压痛。入院后完善相关检查，血常规：血红蛋白60g/L，粪便隐血：+++，鳞状细胞癌抗原8.49 ng/mL，细胞角蛋白19片段4.7 ng/mL，神经元特异性烯醇化酶4.44 ng/mL，癌胚抗原2.54 ug/L。胸部+全腹部增强CT示：① 考虑右肺下叶中央型肺癌，，大小约52 mm×71 mm，并右肺门及纵隔淋巴结转移，建议活检，② 慢性支气管炎并肺气肿，③ 双肺多发小肺大泡，④ 双肺散在纤维硬结灶钙化灶并胸膜增厚粘连，⑤ 心脏增大、主动脉及冠状动脉壁散在钙化灶，⑥ 胃壁不规则增厚并明显强化，考虑胃癌并胃底淋巴结肿大，请结合临床，⑦ 肝右叶钙化灶，肝内及双肾多发小囊肿，⑧ 双侧肾上腺结节状增粗，转移瘤？增生？，建议结合临床随访复查，⑨ 前列腺钙化，盆腔少量积液(图1)。支气管镜示：右下肺开口新生物阻塞管腔约30%，黏膜充血，触之易出血，活检术。胃镜示：胃体大弯处可见一5×8 cm不规则肿物，活检术(图3)。病理示：(右下肺开口、胃体)鳞状细胞癌，免疫组化：TTF-1(-)，CK7(-)，P63(+)，CK5/6(+)，P40(+)，CK20(-)，CDX2(-)，NapsinA(-)，Ki-67(80%+)(图5)。基因检测结果为：EGFR阴性，ALK阴性，PD-L150%阳性，微卫星分析：MSS，TMB_low。结合相关检查，明确诊断为肺鳞状细胞癌伴胃转移(cT4N2M1bIVA期)。治疗上予化疗联合免疫治疗，化疗方案为白蛋白结合型紫杉醇联合奈达铂4周期，免疫治疗方案为每3周静滴帕博利珠单抗注射液200mg。化疗联合免疫治疗3周期后，于2021年4月复查胸部CT示：1)右肺下叶病灶较前明显缩小，大小约20 mm×10 mm，请结合临床随诊复查。2)双侧肺门及纵隔多发肿大淋巴结可见。3)慢性支气管炎、肺气肿、肺大疱。4)双肺散在纤维硬结钙化灶并胸膜增厚粘连(图2)。胃镜示：胃体中上部大弯可见肿物明显缩小，仅见表浅愈合期溃疡，大小约6×8mm，附着白苔(图4)。2021年7月复查胸部CT示：1)右肺下叶病灶较前无明显变化，请结合临床随诊复查，大小约17mm×4mm。2)双侧肺门及纵隔多发肿大淋巴结可见，同前。3)慢性支气管炎、肺气肿、肺大疱，同前。4)双肺散在纤维硬结钙化灶并胸膜增厚粘连，同前。治疗后肺内病灶缩小程度大于50%，时间大于4周，故疗效评估为部分缓解。

图1 右肺下叶中央型占位，大小约52 mm×71 mm

图3 胃体大弯处可见一5×8 cm不规则肿物(a为食管；b为胃底，可见病变累及；c-f为胃体，其中胃体中部大弯侧见一5×8cm不规则肿物，中央凹陷，表面溃烂，披厚白苔及陈旧性血块；g为胃窦及幽门；h为十二指肠球部)

图4 图4胃体中上部大弯可见肿物明显缩小，仅见表浅愈合期溃疡，大小约6×8 mm(a为食管；b、c、g、h为胃体，其中上部大弯可见肿物明显缩小，仅见表浅愈合期溃疡，大小约6×8mm，附着白苔，边缘可见多发皱襞形成；d为窦体交界；e为球降交界；f为十二指肠降部；a-h均可见空肠管留置)

图5 病理示：(右下肺开口、胃体)鳞状细胞癌(HE×400)

讨 论

肺癌的常见转移部位主要在脑、骨、肾上腺和肝，肺癌胃转移非常罕见，以“肺癌胃转移”在中国知网、万方等数据库搜索，病例仅十余例。

本例患者为肺鳞癌胃转移患者，发病时同时发现肺部、胃部占位性病变，在确定原发灶上存在疑问。鳞癌的免疫组化无法确定肿瘤来源，腺癌则可以通过免疫组化明确为肺原发或转移，如大部分原发性肺腺癌TTF-1阳性，而几乎所有转移性肺腺癌TTF-1阴性，原发性肺腺癌CK7阳性而CK20阴性，有别于肠道腺癌CK7阴性而CK20阳性[3]。

原发性肺鳞癌多为中央型，中央型肿瘤形成腔内息肉状肿块或侵袭支气管壁到周围组织，并且可能阻塞支气管腔而导致分泌物潴留、肺不张、支气管扩张和感染性支气管肺炎[3]。支气管镜下可见黏膜充血、水肿、黏膜粗糙、菜花状改变和狭窄[4]。显微镜下鳞状细胞癌显示角化、角株形成和(或)细胞间桥[3]。转移性肺鳞癌在也可表现为肺部孤立性中央型占位，且支气管镜下表现及病理改变与原发肺鳞癌无明显区别。

原发性胃癌的病理学类型90%～95%是腺癌，胃鳞癌及其罕见，其仅占全部胃癌发生率的1%，且好发于胃窦部[5]。诊断原发性胃鳞状细胞癌需要满足以下条件：①肿瘤不能位于贲门，②肿瘤必须未累计食管，③其他部位无鳞状细胞癌存在[6-7]。胃鳞状细胞癌的病理诊断标准有以下几方面：①角化细胞伴癌珠形成，②癌细胞排列成镶嵌状，细胞边界清楚，单个细胞角化或早期癌珠形成，③细胞间桥，④免疫组化提示有角蛋白存在[8]。胃转移性癌，内镜下可见胃单发或多发黏膜下病灶，多位于胃体上部，可突出于胃腔伴坏死出血[9]。

本例患者为老年男性，有多年吸烟史，为肺鳞癌高发人群。Quint等的研究中指出，伴有肺外恶性肿瘤的患者中，吸烟者患原发性肺癌的几率是不吸烟者的3.5倍[10]。李成州的研究发现，伴有肺外恶性肿瘤时，肺内孤立性占位病灶大于4cm，ETM-SPN为原发性肺癌的可能性更大，且肺外肿瘤为鳞癌时，肺内病灶为原发性肺癌的概率也更高[11]。Quint认为除了黑色素瘤、肉瘤和睾丸癌之外，在CT上有纵隔淋巴结肿大，提示肺内孤立性占位为原发性肺癌[10]。经过治疗后复查胸部CT，可见病灶内部有单发的空洞。高元安等认为，单发的空洞性转移病灶目前尚无病例报道，故单发的肺内孤立性占位病灶，在除外肺结核的基础上，应首先考虑为原发性肺癌[12]。

人类肿瘤的问题，很大程度上是转移的问题，通常转移的方式有血行转移、淋巴道转移及种植转移等[13]。根据血行转移的路径规律，体循环的肿瘤易经上下腔静脉首先形成肺部转移，而门脉系统的肿瘤常先转移至肝脏，所以胃肠道原发恶性肿瘤的易转移至肝脏，理论上出现肺转移的概率极低，仅为0.19%～5.1%[14]，但本例患者并未出现肝转移。Cahan等研究提示，肺外病灶为胃癌的患者，肺内病灶为原发性肺癌的比例明显高于转移癌者[15]，其可能更容易发生淋巴道转移，故孤立性肺转移相对少见。肺外肿瘤发生淋巴道转移至肺时，胸部CT一般表现为小叶间质、支气管血管束周围、小叶中央间质呈结节状或光滑增厚[16]，本例患者除孤立性占位病灶外，其小叶间质、支气管血管束周围并无淋巴道转移征象。肺癌发生远处转移的机制尚不清楚，肺癌的转移途径常认为是通过血管淋巴结转移，肺内肿瘤突破血管壁进入肺静脉，然后随血行播散至全身各处，因胃血运相对丰富，以及适宜的内部环境，比如炎症等，使肿瘤细胞得以在胃内继续生长发育，形成远处转移灶[17]。陈晖等提出假说，肺癌患者咳出的痰中的肿瘤细胞，随吞咽进入胃中形成种植性转移灶[18]。

综合以上，从年龄、性别、吸烟史、CT征象(病灶直径和纵隔淋巴结肿大)、肺外恶性肿瘤病理类型、转移方式分析等，考虑本例患者为原发性肺鳞癌胃转移。患者为老年男性，有多年吸烟史，肺内孤立性占位直径大于4cm，伴有纵隔淋巴结肿大，可能通过血行转移或痰液种植转移的方式转移到胃。原发性胃鳞癌极其罕见，确诊时需不能伴有其他部位存在鳞癌，且胃癌一般会先出现肝转移，继而出现肺转移，但患者随诊至今未出现肝转移，且胃癌肺转移不会先出现纵隔淋巴结肿大，故本例患者不考虑为原发性胃鳞癌肺转移。

肺癌发生胃转移，提示疾病已进入晚期，预后极差，Campoli等发现肺癌发生转移者整体生存期为0～14月，中位生存期为4.75月[19]。肺鳞癌胃转移目前的治疗仍以放疗、化疗为主，其有效的靶向治疗药物研究进展缓慢，且由于肺鳞癌易出血的特性，抗血管生成药物的应用也受到限制[3]。Kim等认为，若消化道肿瘤为孤立性病灶，可同时行肺原发肿瘤及消化道孤立性转移病灶的姑息性切除术，并联合化疗可能使肺癌消化道转移患者获益[20]。近年来肺鳞癌免疫治疗进展迅速，对于PD-L1高表达的晚期肺鳞癌患者，KEYNOTE-407研究表明免疫治疗联合化疗优于单纯化疗[37.5%vs30.6%(2年)][21-23]。本例患者应用免疫治疗联合化疗后，肺部、胃部病灶均达到部分缓解，从发现至今已存活7月余。目前仍继续随访。