非变应性鼻炎不同表型的炎症状况和鼻用糖皮质激素疗效分析

王志颐，季 寒，施 涛，张 勇，陈 伟，程 友，许 莉

0 引 言

鼻炎是一种发生于鼻腔黏膜的非急性炎症，主要分为两种：存在过敏的变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)和过敏原不明确的非变应性鼻炎(nonallergic rhinitis,NAR)。国内外专家针对AR开展了大量的实验，存在很多共识，嗜酸性粒细胞(eosinophil,EOS)增多和高反应性是AR的重要炎症改变，而鼻用糖皮质激素可以有效控制鼻腔嗜酸细胞炎症[1]。但目前对NAR却鲜有研究涉及，因此在NAR诊断、治疗中仍然有很多不解之处，其主要发病的机制也研究较少，尚无明确统一的治疗方案，成为耳鼻咽喉科难治疾病之一[2]。

本研究前期将NAR分为NAR伴嗜酸细胞增多(NAR with eosinophilia patients，NARES)组和NAR不伴嗜酸细胞增多组，已经发现NARES患者鼻腔、肺部和全身都有嗜酸细胞炎症，并且炎症程度和AR相当[3-5]，NARES组和AR组出现了类似的Th2、Th17及Treg炎症表现，两者在炎症发生机制上具有一致性，而NAR不伴嗜酸细胞增多组并不存在[6]，从而认为将NAR按照是否存在Eos浸润分型可能更具有实际意义，但目前针对NAR不同表型分类进行药物干预的研究相对较少。本研究旨在探讨NAR按照EOS高低分型，探讨不同表型NAR炎症特征以及鼻用糖皮质激素的疗效分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2020年10月至2021年3月东部战区总医院耳鼻咽喉头颈外科就诊的37例NARES患者(NARES组) 及58例NAR不伴EOS增多患者(NAR组)。NARES组患者平均年龄(38.86±12.21)岁，男23例，女14例；NAR组平均年龄(36.13±12.69)岁，男33例，女25例。NARES定义为具有鼻炎症状，包括打喷嚏、鼻痒、流涕、鼻塞，至少满足以上2个症状，而皮肤点刺检测实验阴性，病史中无对特异性变应原敏感史，鼻灌洗鼻腔嗜酸细胞计数> 2.00个/200HP[7]。NAR不伴EOS增多定义为具有鼻炎症状，包括打喷嚏、鼻痒、流鼻涕、鼻塞，至少满足以上2个症状，而皮肤点刺检测实验阴性，病史中无对特异性变应原敏感史，鼻盥洗鼻腔嗜酸细胞计数<2.00个/200HP[7]。纳入标准：均无全身系统性炎症相关疾病，无鼻腔及肺部相关疾病；排除标准：受试者半月内有上呼吸道感染史。本研究经过医院伦理委员会批准(批准号：2006NKY012)，患者均签署知情同意书。2组在年龄、性别、体重等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2检测方案所有鼻炎患者均进行病史采集、皮肤点刺(skin prick test，SPT)、鼻部症状视觉模拟量化(visual analogue scale, VAS)评分、血常规、鼻灌洗、诱导痰检查。受试者7 d之内不能使用相关鼻腔和肺部药物治疗。

诱导痰：患者全身放舒展，洁净水漱口，平静喘气；超声雾化3%高渗氯化钠盐水15 min；使用洁净水漱口，轻轻咳嗽咳出分泌物到准备好的玻璃盘中；咳出分泌物达不到标准(重量< 0. 25 g)者，再超声雾化4 %高渗氯化钠盐水5 min；分泌物仍达不到要求者，再超声雾化5%高渗氯化钠盐水5 min；超声雾化高渗氯化钠盐水时间超过30 min者则终止操作；取出痰栓进行处理，细胞沉渣涂片。显微镜400倍视野下读片，计数200个炎症细胞，再分别计算出各种类型炎症细胞所占的比例。

鼻灌洗：患者全身放舒展，端坐，平静经口喘气，略微前倾；取出生理盐水10 mL，保持温度在37 ℃，塞子塞紧一侧前鼻孔，注射器抽取盐水注入对侧鼻腔盥洗，并回收冲洗液；反复盥洗3次，最后轻轻擤鼻并回收；使用相同方案盥洗之前另一侧鼻腔并回收。显微镜200倍下阅片，分别计算5个视野中各种相关炎症细胞的平均数目。

1.3治疗方案鼻用糖皮质激素治疗，早晨和晚上分别给予双侧鼻孔用药，2次/d，每次使用布地奈德鼻喷雾剂64 μg喷，疗程8周，在治疗期间不使用其它治疗方案。

1.4分析指标VAS评分：VAS评分从0分至10分，表示鼻腔症状严重程度从无到非常严重。疗效比较采用鼻灌洗 EOS计数、诱导痰EOS比例、血Eos、鼻部症状VAS。

2 结 果

2.1 炎症指标的比较NARES组鼻灌洗 EOS计数、诱导痰EOS比例、血Eos比例显著高于NAR组(P<0.01)，而鼻部症状VAS评分组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表 1 NARES组和NAR组各指标的比较

2.2使用鼻用糖皮质激素后疗效比较患者使用鼻用糖皮质激素治疗8周后，NARES组鼻灌洗 EOS计数、诱导痰EOS比例、鼻部症状VAS评分较治疗前明显降低(P<0.05)，见表2。NARES组治疗后鼻灌洗EOS计数较治疗前减少,见图1。NARES组治疗后EOS较治疗前明显减少,见图2。

表 2 NARES组和NAR组治疗前后各指标的比较

a：治疗前；b：治疗后

a：治疗前；b：治疗后

3 讨 论

在耳鼻咽喉科实际临床工作中，根据有无 “特应性”将鼻炎分成AR和NAR，NAR也可以分为很多种类，包括NARES、药物性、内分泌性、血管运动性等，NAR中伴有鼻腔嗜酸细胞炎症的称为NARES，它的主要特征变化就是鼻腔黏膜中发生大量EOS细胞浸润，可达到所有鼻炎病人中的14%，主要表现和AR相近，主要为鼻塞、鼻痒、打喷嚏、流鼻涕，实验室检查鼻腔分泌物中可及大量EOS细胞，但没有变应性(皮肤点刺检测阴性)。Amin等[8]将哮喘患者按照有无嗜酸细胞浸润分成特异质型和非特异质型(即嗜酸细胞型与非嗜酸细胞型)两类，第一种类型表现为Th2型气道反应，炎症反应中嗜酸细胞、白介素4+细胞、白介素5+细胞和肥大细胞增多；后一种类型表现为非Th2型气道炎症，哮喘患者的炎症严重程度、支气管黏膜的受损情况和其对类固醇激素的敏感性都和哮喘的特异质分型存在相关性。本研究前期实验指出NAR按照嗜酸细胞多少分组，两者存在并不一致的炎症类型，并且NARES患者鼻、肺部和全身都具有嗜酸细胞炎症，而且炎症程度和AR一致[3-5]。本实验也指出NARES患者鼻腔局部、下气道及全身嗜酸细胞均普遍增高，其主要病理生理变化和AR类似，而血管运动性、药物性、内分泌性NAR其可能的发病机理和嗜酸细胞炎症并不一样。NARES是鼻腔局部和全身嗜酸细胞增多的炎性疾病，而其余NAR患者却不存在类似的特征，将这些一并探讨并不能科学系统的研究NAR，所以在研究NAR疾病时，需将两者分开讨论。

研究指出在NAR病人的鼻黏膜中局部IgE和AR患者一样都有增多，但NAR患者不存在全身性的Th2反应[9-10]。因此，鼻腔局部IgE增多导致NAR患者产生鼻部典型的变态反应性表现，但是缺乏全身变态反应改变，并将此命名为“entopy”，并在此基础上提出了“局部变应性鼻炎(Local allergic rhinitis, LAR)”的概念[9-11]。目前，针对AR、NAR、LAR、NARES之间的关系还存在明显的争议。欧洲专家就提出LAR是AR的一种特殊类型，可能和NAR混杂在一起，LAR可能就是NARES[12]，但是也有其他研究并不支持这一观点[13]。到底这些鼻炎之间存在着何种联系，还有待进一步的研究证实。本实验将NAR分为NARES组和NAR组，两组相比较，NARES组除了鼻腔局部嗜酸细胞增高，同样，下气道和全身也出现了较多的嗜酸细胞，不管鼻腔还是全身均出现了和AR类似的嗜酸细胞炎症反应。因而，NARES疾病并不仅仅发生在鼻腔局部，在全身都同时存在，因此，嗜酸细胞炎症在“etopy”和LAR的发病中地位，NARES与LAR之间的关系还有待进一步的研究。

由于NAR发病机制不明，所以仅有少量的研究关注NAR的治疗，对于NAR目前没有标准的治疗方案，一般认为使用鼻用糖皮质激素可以有效治疗NAR[14]，也有研究表明鼻用糖皮质激素联合抗组胺药对治疗NAR有一定的疗效[15]。鼻用糖皮质激素可以有效缓解嗜酸细胞炎症[1]，但是目前尚无将NAR按照是否存在嗜酸细胞炎症分开进行治疗讨论的研究，本研究表明鼻用糖皮质激素可以有效治疗NARES组患者鼻腔、下气道嗜酸细胞炎症状况明显下降，鼻腔症状有了显著的改善，效果较佳；而对于NAR组患者症状并无明显改善，所以，研究NAR药物疗效时需将是否存在嗜酸细胞炎症分组可能更有实际意义。

综上所述，本研究表明，伴有嗜酸细胞炎症的NAR患者可以预测鼻用糖皮质激素治疗效果好，而不伴嗜酸细胞炎症的鼻用糖皮质激素治疗效果则较差，因此，对于NAR患者可以简单通过评估其嗜酸细胞炎症状态而判断其鼻用糖皮质激素的有效性，而NAR不伴嗜酸细胞炎症患者有效治疗，是否需要抗胆碱能药物或者联合治疗等还需要进一步的研究。