加味四物汤治疗痛风伴高尿酸血症患者的疗效研究

潘张磊，胡喜姣，王柯，宋寒冰，王瑞珩*

(1.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001；2.佳木斯大学第一附属医院，黑龙江 佳木斯 154002；3.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

近年来，随着我国居民饮食习惯的改变，饮食中动物蛋白类食物种类和含量显著增加，导致高尿酸血症和痛风越来越常见[1]。Meta分析显示，中国痛风总体患病率为1.1%，其已成为我国第二大代谢类疾病[2]。痛风的发生与高尿酸血症密切相关，后者的主要病因是由于尿酸生成增多和排泄减少引起的。流行病学研究显示，高尿酸血症患者有近5%～12%进一步演变为痛风[3]，尿酸晶体沉积在关节或者软组织会诱发急性炎症性关节炎(痛风耀斑)[4]或痛风石，表现为有组织的MSU晶体，周围有慢性肉芽肿性炎症组织[5]。痛风引起的关节炎反复发作、肾脏病变并进一步伴发冠心病、动脉硬化、高血压、糖尿病等，严重影响患者的健康状况和生活质量。因此，该疾病在临床确诊后应及时开展治疗，以避免病情进一步加重而带来不良后果。

四物汤来源于《太平惠民合剂局方》，由川芎、熟地黄、白芍、当归4味药材配伍而成，是中医养血、补血的经典方剂[6]。有研究报道四物汤加味桃仁、红花等药味后与二妙方或六君子汤联用具有显著的降尿酸功效[7]，目前有关加味四物汤治疗痛风伴高尿酸血症患者的疗效研究较少。为此，本研究以黑龙江中医药大学附属第二医院为依托单位，选取2015年9月—2019年5月期间收治的113例痛风伴高尿酸血症患者进行研究，分析加味四物汤治疗对患者的疗效及关节炎症的改善。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用分层抽样法抽选2015年9月—2019年5月期间收治的113例痛风伴高尿酸血症患者纳入研究。其年龄46～76岁，均龄(60±15)岁，其中包括女性24例，男性89例。平均疾病周期(19±4)年。所有研究均取得黑龙江中医药大学附属第二医院伦理委员会批准。

其中对照组55例，观察组58例，采用双盲法研究。观察组中包括男性46例，女性12例，平均年龄(59±11)岁；对照组男性43例，女性12例，平均年龄(61±15)岁。两组的一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，可继续进行后续比较分析。

1.2 诊断标准

正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性≥420 μmol/L，女性≥360 μmol/L。

1.3 纳入标准

①符合《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》中痛风伴高尿酸血症的诊断标准[8]；②入组前痛风均处在缓解期；③年龄皆>18岁；④尿酸水平≥480 μmol/L；⑤无免疫缺陷或自身免疫病；⑥符合中医血虚型症候：面色萎黄，皮肤不润，脉虚且舌质淡薄；⑦患者及其家属均签署的知情同意。

1.4 排除标准

①妊娠期或者哺乳期女性；②存在严重心、肝、肾并发症；③无法获取完整临床资料者；④存在精神类疾病；⑤存在用药禁忌证者。

1.5 治疗方法

所有患者均维持痛风膳食。原则包括：①限制总能量以帮助患者保持适宜体质量；②控制食物中嘌呤摄入量；③减少果糖摄入，同时尽量摄入足够的碳水化合物。

对照组给予四妙丸(吉林紫鑫药业股份有限公司，国药准字Z22024960)，每日早晚各口服1次。观察组给予由黑龙江中医药大学附属第二医院制剂室制作的中药加味四物汤(组成：当归12 g，牛膝9 g，萆薢9 g，熟地黄15 g，桃仁6 g，川芎10 g，土茯苓6 g，苍术15 g，白芍9 g，每日1剂，水煎取汁300 mL)每日 2次，每次1袋，每袋150 mL。治疗期间如若无不良反应，持续观察并治疗6个月。

1.6 观察指标

1.6.1 尿酸水平

分别抽取治疗前与治疗后各组患者空腹时的静脉血，3 600 r/min离心15 min分离血清，并用全自动生化分析仪进行尿酸水平分析。

1.6.2 尿酸达标率

当尿酸水平<360 μmol/L则表明尿酸水平达标，同时记录并比较各组尿酸达标人数。

1.6.3 尿酸盐沉积

检测时，患者仰卧平躺在台面上，双脚置于跖屈位置。从颅尾侧方进行扫描，位置在踝关节至大脚趾远端约5 cm处。一次采集中分别在128 mm×0.6 mm、30 cm视野、0.7倾斜度的位置对踝关节和足部进行轴向扫描。X光管1号在80 kv/260 mA下工作，2号光管在140 kv/130 m下工作。图像重建的骨骼算法，512像素的矩阵，以0.75 mm的切片、0.5 mm的增量。在图像存档和通信系统中，这些图像被视为0.75 mm的切片和重构的3 mm切片。所有成像数据在研究结束时由两个独立阅读器进行分析。

1.6.4 骨侵蚀评分

症状体征评分标准：①关节肿胀：3分为皮肤紧，关节重度肿胀，骨标志消失；2分为骨标志不明显、关节中度肿；1分为皮肤纹理变浅、关节轻度肿、关节的骨标志仍明显；0分为无肿胀；②关节疼痛：采用视觉模拟评分法(VAS)。使用一面标有10个刻度的游动标尺，分别对应0～10分，“0”分表无痛，“10”分表剧烈疼痛，医师根据患者标出的位置评估分数。0级表无痛为0分，1～3级表轻度疼痛计1分；4～6级表中度疼痛计2分；7～9级表严重疼痛计3分；10级表剧烈疼痛计4分。③关节压痛：3分为压挤关节时严重疼痛，痛不可触，重度压痛；2分为患者尚能忍受，中度压痛，皱眉不适等；1分为患者称有痛、轻度压痛；0分为无压痛。

1.6.5 有效率评估

在治疗结束后对各组开展总有效率评估：总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。评估标准：关节疼痛、压痛等症状改善50%～80%，且血尿酸有一定降低为有效；当其>80%，且血尿酸恢复正常水平为显效；如未达到上述标准为无效。

1.7 统计学处理

选择SPSS18.0统计软件，采用卡方检验对计数资料进行统计分析并以n(%)表示，采用两独立样本t检验对计量资料进行统计分析并以均数±标准差表示，当P<0.05时为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后的尿酸水平对比

治疗前，对照组与观察组的尿酸水平无显著差异(P>0.05)；治疗后，对照组与观察组的尿酸水平较治疗前均显著降低(P<0.05)，观察组与对照组比较，其血清尿酸水平亦显著降低(P<0.05),见表1。

表1 两组痛风伴高尿酸血症患者治疗前后的尿酸水平对比

2.2 两组尿酸达标率对比

观察组有42例患者治疗后尿酸达标，达标率为72.4%，对照组有30例患者尿酸达标，达标率为56%。观察组尿酸达标率显著高于对照组(P<0.05),见表2。

2.3 两组尿酸盐体积及骨侵蚀评分

治疗前，对照组与观察组的尿酸盐体积(DECT-双能量计算机断层扫描)比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组与观察组的尿酸盐体积较治疗前均显著降低(P<0.05)，且观察组尿酸盐体积水平较对照组显著降低(P<0.05)，见表3。

表2 两组痛风伴高尿酸血症患者治疗前后的尿酸达标率对比

治疗前，对照组与观察组的CT侵蚀评分(CT-电子计算机断层扫描)比较无显著差异(P>0.05)。治疗后，对照组与观察组的CT侵蚀评分均呈下降趋势，观察组CT侵蚀评分较对照组显著降低(P<0.05),见表3。

CT侵蚀评分结果在X线摄影结果中得到了进一步的验证。治疗后，两组的平片侵蚀评分均呈下降趋势。观察组平片侵蚀评分较对照组显著降低(P<0.05)。可见，加味四物汤治疗较对照组显著改善患者的骨侵蚀情况。

治疗后，两组的平片关节间隙狭窄评分均明显改善。观察组平片关节间隙狭窄评分较对照组显著降低(P<0.05)。可见加味四物汤治疗对于关节间隙狭窄具有明显的改善作用,见表3。

表3 两组痛风伴高尿酸血症患者尿酸盐体积及骨侵蚀评分比较分)

2.4 两组的总有效率对比

对照组与观察组总有效率分别为60%和74%，并且组间之间差异具有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组痛风伴高尿酸血症患者的总有效率对比(例)

3 讨论

痛风是一种由体内尿酸池升高引起的炎症性关节炎且血清尿酸(SUA)水平持续升高[9]。当SUA超过6.8 mg/dL，MSU晶体形成并在关节中沉积，引起强烈的疼痛感[10]。痛风伴高尿酸血症患者若没有得到适当的治疗，痛风性关节炎进一步发展为痛风石、关节破坏和持续疼痛并成为一种慢性的身体残疾。同时，痛风伴高尿酸血症患者常伴有高血压、糖尿病、肾功能受损和心血管疾病，而SUA的持续升高可能是这些常见合并症的独立危险因素[11]。

痛风与高尿酸血症在中医中并无具体名称，但其均属于“痹症”范畴[12]，多是由于先天禀赋不足，食失调摄致脾失健运[13]。目前临床治疗多采用促进尿酸排泄和抑制尿酸生成药物[14]。同时，元代朱丹溪早在其《格致余论》中便对“痛风”做了相关阐明，其认为风、痰、湿、瘀等乃是痛风的主要病因病机。李东垣亦指出：“痛风多属血虚，然后寒热得以侵之”，而后，明代张介宾、孙一奎、清初喻嘉言等皆宗其说[15]。因此，中医临床根据其证候将其分为瘀热阻滞型、湿热蕴结型、肝肾阴虚型、痰浊阻滞型等，“燥湿化痰、行气活血、理气宽中”是其常见中医治则，如临床常用的四妙丸，其由川牛膝、薏苡仁、苍术、黄柏组成，全方具有活血通络、燥湿健脾、利湿除痹、清下焦湿热之功效[16]。WANG等[17]采用现代药理学实验也证实四妙丸可通过同时下调肝脏黄嘌呤氧化酶(XOD)和肾脏尿酸盐转运蛋白(URAT1)的表达来降低血清尿酸浓度。

目前，市面主要流通的四物汤药方剂取自《太平惠民合剂局方》，但其最早见于唐朝的蔺道人著的《仙授理伤续断秘方》，全方由川芎、熟地黄、白芍、当归为主要原料配伍而成[18]。研究结果显示，四物汤加味桃仁、红花等药味后可调节患者氧化应激指标及其血清中相关炎症因子水平，从而改善患者的生活质量[19]，桃红四物汤联合六君子汤可有效降低高尿酸血症患者的血清尿酸水平，避免应用西药带来的不良反应[20]。本次研究的加味四物汤中，以川芎、熟地黄、当归、白芍四物补养阴血，加味苍术健脾燥湿，萆薢分清别浊，土茯苓清热除湿以及桃仁、牛膝活血逐瘀。本研究纳入血虚型痛风伴高尿酸血症患者，结果显示经加味四物汤治疗后能够降低血清中尿酸水平。

双能量计算机断层扫描(DECT)是痛风成像的最新技术，该技术使用特定的显示算法，为不同的化学材料分配不同的颜色[21]。DECT在评估痛风患者的MSU晶体沉积方面具有良好的可重复性[22]。通过将扫描时生成的常规电子计算机断层扫描(CT)图像可视化，DECT也成为骨侵蚀评估的有效手段[23]。本研究通过DECT结合CT评估痛风伴高尿酸血症患者的尿酸盐沉积及骨质侵蚀等情况。因此，现代药理学结果亦证明经加味四物汤治疗后能够显著改善DECT尿酸盐体积、CT侵蚀评分、平片侵蚀评分、平片关节间隙狭窄评分，从而显著提高了治疗血虚型痛风伴高尿酸血症的总有效率。

综上，加味四物汤治疗痛风伴高尿酸血症，可有效降低患者血清尿酸水平，提高患者尿酸达标率，进一步通过减少尿酸关节炎沉积，改善关节间隙狭窄及骨侵蚀情况缓解患者痛风性关节炎。