MRI敷霜征鉴别乳腺良恶性小肿块的价值及其病理组织学分析

赖 婵，刘壮盛，李儒琼，梁克明，龙晚生，李海成，聂中新

（1.江门市中心医院//中山大学附属江门医院放射科，广东江门 529070；2.江门市中心医院//中山大学附属江门医院病理科，广东江门 529070）

乳腺癌已成为全球女性发病率第一的恶性肿瘤［1］。在乳腺癌筛查过程中，乳腺小肿块（≤2 cm）的发现率越来越高［2］。如何有效鉴别乳腺良恶性小肿块，减少不必要的活检，减轻患者的心理负担，是临床实践中亟待解决的关键问题［1，3-5］。随着乳腺MRI的普及，MRI征象鉴别乳腺良恶性肿块的研究也越来越深入［6］，除了关注肿块本身的特征以外，越来越多的研究开始关注瘤周组织的影像学改变对肿瘤的定性作用［7-8］。Fischer［9］提出MRI 敷霜征（blooming sign，BS）可以反映瘤周间质改变，是鉴别乳腺良恶性肿块的重要MR 征象之一。然而，目前国内尚未见关于此征象的报道。因此，笔者对本院554 例经手术病理证实的乳腺小肿块患者临床资料、MRI 特征及病理切片进行回顾性分析，旨在评价MRI 敷霜征对乳腺小肿块的定性诊断价值并分析其病理组织学基础。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究经我院医学伦理会批准，符合免除知情同意的条件。回顾性收集2016年6月～2020年9月于我院行MRI 检查并经病理组织证实的肿块型乳腺病灶的患者资料。纳入标准：①病变为肿块型，最大径线≤2 cm；②MR 扫描前未进行治疗或活检；③有手术病理结果。排除标准：①非肿块型病变；②乳腺炎性病变；③最大径线＞2 cm；④检查前已行活检或治疗；⑤MRI 图像伪影严重。按上述标准，共纳入554例小肿块型乳腺病灶，其中恶性291例，良性263 例；患者年龄（51.9±10.3）岁（范围23～74岁）。

1.2 MRI检查

检查前训练患者平静呼吸，以最大限度减少运动伪影。未绝经患者于月经周期7～10天检查。

采用Philips Ingenia 3.0 T 超导型扫描仪，7 通道乳腺专用线圈。取俯卧位，扫描范围为双侧乳腺及腋窝。扫描参数：①轴位T1WI：TR 520 ms，TE 1.93 ms，层厚4 mm，层间距0.5 mm，矩阵312×397，FOV 280 mm×357 mm。②轴位T2WI 压脂序列：TR 4 355 ms，TE 60 ms，层厚4 mm，层间距0.5 mm，矩阵312×379，FOV 280 mm×358 mm。③扩散加权图像DWI：采用单次激发平面回波成像技术（SEEPI），b 值取50 和800 s/mm2，TR 4765 ms，TE 60.0 ms，层厚4 mm，层间距0.5 mm，矩阵100×120，FOV 280 mm×340 mm。④动态增 强扫描采用3D THRIVE 序列，1 期蒙片+6 期增强。每期扫描时间约80 s。对比剂GD-DTPA，剂量0.2 mmol/kg，注射流速2.0 mL/s。注药60 s 后启动6 期动态增强扫描。

图像后处理：取增强后第6 期的图像与增强后第1 期的图像进行减影，得到延迟期减影图像。用后处理软件测量肿块ADC 值，绘制时间信号强度曲线（time signal intensity curve，TIC）。

1.3 图像分析

由两位具有5 年以上乳腺MRI 诊断经验医生对患者MRI图像进行评估，意见不一致时通过协商讨论解决分歧。患者具有多发病灶时，只选取其中径线最大的病灶进行分析。观察病灶的MRI特征：①径线（横断位最大层面长径）；②位置（外上象限、外下象限、内上象限、内下象限、中央区）；③形状（圆形、卵圆形、不规则）；④边缘（清晰、分叶、毛刺）；⑤T2WI 信号（与同侧正常腺体对比：低信号、等信号、高信号）；⑥ADC 值（取病灶内最低ADC值）；⑦内部强化特征（无强化、均匀强化、不均匀强化）；⑧TIC 曲线类型（time signal intensity curve）（流入型、平台型、流出型）；⑨敷霜征（无或有；敷霜征指MRI动态增强早期图像上病变边缘清楚锐利，随着时间的延迟，病灶的范围逐渐扩大，边缘也逐渐变得模糊；延迟期减影图像上瘤周乳腺组织见环状、斑片状高信号影［10］）；⑩纤维腺体组织类型（fibro glandular tissue composition，FGT）（a：脂肪型、b：少量纤维腺体型、c：不均匀致密型、d：极度致密型）；⑪乳腺背景实质强化（background parenchymal enhancement，BPE；轻微、轻度、中度、明显）。

1.4 病理组织学分析

所有病理切片均由同一位具有丰富乳腺病理诊断经验的医生进行分析。手术切除的乳腺小肿块标本以2～3 mm 的间隔进行切片，行HE 染色，在常规光学显微镜下进行评估。观察肿块周围乳腺组织的病理学改变：①纤维组织增生（无或有）；②炎性细胞浸润（无、少量、大量）；③新生血管形成（无或有）；④出血（无或有）；⑤坏死（无或有）；⑥囊变（无或有）。

1.5 统计学分析

采用R3.4.4、SPSS 22.0 和Matlab2018b 统计学软件分析，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。计量资料采用均数±标准差表示；符合正态分布且方差齐性的定量资料（年龄、径线）采用两组独立样本t检验，方差不齐的资料（ADC 值）采用校正t检验；定性资料（位置、形状、边缘、T2WI 信号、内部强化特征、TIC 曲线类型、敷霜征、乳腺纤维腺体类型、乳腺背景强化程度、纤维组织增生、炎性细胞浸润、新生血管形成、出血、坏死、囊变）采用Pearsonχ2检验。

对临床资料、MRI 特征进行单因素和多因素Logistic 回归分析，筛选乳腺癌的独立危险因素。基于独立危险因素，通过Logistic 回归构建两个诊断模型，其中模型1 包含敷霜征，模型2 不包含敷霜征。

采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估两个诊断模型鉴别乳腺良恶性小肿块的效能。分别计算两个模型的曲线下面积（area under the curve，AUC）、敏感度、特异度、准确度。采用Delong检验比较两个诊断模型的AUC值差异。

2 结果

2.1 临床、MRI特征

554 例乳腺小肿块中恶性291 例，良性263 例，具体病理组织学分型见表1。

表1 乳腺小肿块病理组织类型Table 1 Pathological types of small breast masses

恶性组患者年龄（48.6±10.5）岁大于良性组（42.2±10.7）岁（t=-6.948，P＜0.001；表2）。恶性组径线（14.8±4.3）mm 大于良性组（9.5±4.5）mm（t=-14.199，P＜0.001；表2）。

表2 良性组及恶性组临床特征和MRI特征比较Table 2 Comparison of the clinical and MRI characteristics between benign and malignant small breast masses

续表

敷霜征在恶性组（199/291，68.4%）出现的频率高于良性组（25/263，9.5%；χ2=198.847，P＜0.001；表2；图1～3），其单独诊断乳腺癌的敏感度为68.8%，特异度为82.1%。病灶边缘特征、ADC 值、内部强化特征、TIC 曲线类型在良恶性组间差异具有统计学意义（P均＜0.001；表2）。

图1 敷霜征阳性患者1 MRI表现及病理图像Fig.1 MRI features and pathological change in patient 1 with positive blooming sign

2.2 独立危险因素筛选

单因素Logistic 回归分析显示，年龄、病灶径线、边缘特征、ADC 值、内部强化特征、TIC 曲线类型、敷霜征在良恶性组间具有统计学差异（P均＜0.05），年龄OR 95%CI 为1.058（1.040，1.077）、病灶径线OR 95%CI 为11.473（7.434，17.707）、边缘特征OR 95%CI 为3.886（3.034，4.979）、ADC 值OR 95%CI 为0.012（0.005，0.030）、内部强化特征OR 95%CI 为2.935（2.185，3.943）、TIC 曲线类型OR 95%CI 为4.040（2.960，5.513）、敷霜征OR 95%CI为20.592（12.736，33.294）。

多因素逻辑回归分析（表3）显示，年龄、病灶径线、边缘特征、ADC 值、TIC 曲线类型、敷霜征为乳腺癌的独立危险因素，年龄OR 95%CI 为1.065（1.034，1.097）、病灶径线OR 95%CI为4.515（2.368，8.608）、边缘特征OR 95%CI为2.811（1.954，4.045）、ADC 值OR 95%CI 为0.013（0.004，0.049）、TIC 曲线类型OR 95%CI 为3.487（2.087，5.826）、敷霜征OR 95%CI为13.894（7.026，27.477）。

表3 多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariable logistic regression analyses

图2 敷霜征阳性患者2 MRI表现及病理图像Fig.2 MRI features and pathological images in patient 2 with positive blooming sign

2.3 诊断模型构建及诊断效能比较

基于年龄、病灶径线、边缘特征、ADC 值、TIC曲线类型、敷霜征6个危险因素构建模型1，基于年龄、病灶径线、边缘特征、ADC 值、TIC 曲线类型5个危险因素构建模型2。

ROC 曲线分析显示，模型1（含敷霜征）AUC 值为0.938，准确度85.2%，敏感度77.0%，特异度94.3%，PPV 93.7%，NPV 78.7%；模型2（不包含敷霜征）AUC 值为89.7%，准确度82.5%，敏感度83.2%，特异度81.8%，PPV 83.5%，NPV 81.4%。模型1 的AUC值高于模型2（Z=4.658，P＜0.001；图4）。

图3 敷霜征阴性患者MRI表现及病理图像Fig.3 MRI features and pathological images in a patient with negative blooming sign

图4 两个模型的ROC曲线分析Fig.4 Receiver operating characteristic analysis of model 1 and model 2

2.4 病理组织学分析

554 例乳腺小肿块中，敷霜征阳性共236 例（恶性211 例，良性25 例），敷霜征阴性共318 例（恶性80例，良性238例）。瘤周病理组织分析显示，敷霜征阳性组小肿块周围炎性细胞浸润（χ2=149.345，P＜0.001）及新生血管形成（χ2=84.284，P＜0.001，图1～3）较敷霜征阴性组常见；而两组间瘤周纤维组织增生、出血、囊变、坏死的差异均无统计学意义（P均＞0.05；表4）。

表4 敷霜征阳性及阴性组小肿块瘤周病理组织学改变Table 4 Histopathologic changes of peritumoral area between BS positive and negative masses ［n（%）］

3 讨论

在乳腺癌筛查过程中，乳腺小肿块（≤2 cm）的发现率越来越高［2］。但由于乳腺小肿块的MRI 特征存在一定的重叠，误诊率较高［10］。乳腺小肿块影像学的定性诊断已不仅仅限于瘤体本身的特征，瘤周乳腺组织的影像学改变对肿瘤的定性作用也得到越来越多的关注［7，11-12］。Fischer［9］在乳腺肿块周围组织MRI 信号改变的研究中，发现敷霜征（blooming sign，BS）可以作为乳腺良恶性小肿块的鉴别征象之一。该征象是指在MRI 动态增强扫描早期，乳腺小肿块边缘锐利，随着时间延迟，病灶外缘逐渐变得模糊，周围乳腺组织内可出现环形、条索状、小斑片状延迟强化影。Fischer 等［9］研究显示324 例恶性肿块及41 例良性肿块瘤周出现敷霜征，出现率分别为63.0%（324/514）、14.7%（41/279），诊断乳腺癌的敏感度为63.0%，特异度为85.3%。Dietzel 等［13-14］研究认为敷霜征有助于直径小于5 mm 的乳腺小病变的鉴别诊断。Kaiser 等［15］研究显示敷霜征常见于乳腺恶性肿块，较少见于良性肿块，对乳腺癌的诊断具有较高的特异性（特异度93.2%，OR 9.7）。本研究显示，554 例最大径线≤2 cm 的乳腺小肿块中，恶性组有199 例（68.4%）、良性组有25 例（9.5%）瘤周出现敷霜征。敷霜征与乳腺恶性小肿块有较高的相关性，其单独诊断乳腺癌的敏感度为68.8%，特异度为82.1%，与既往研究结果大致相符。但本研究中良性组敷霜征的发生率低于Fischer等［9］所报道的结果，可能与本研究入组标准为最大径≤2 cm 的肿块型病变，排除了直径超过2 cm或者非肿块型病变有关。

此外，本研究单因素分析显示年龄、病灶径线、边缘特征、ADC 值、内部强化特征、TIC 曲线类型对乳腺小肿块的鉴别诊断均具有统计学意义（P均＜0.05），研究结果与文献报道相符合［2，4］。本研究进一步将上述具有鉴别诊断价值的乳腺MRI 常见特征及敷霜征纳入多因素回归分析，结果显示年龄、病灶径线、边缘特征、ADC 值、TIC 曲线类型及敷霜征均为乳腺癌的独立危险因素。基于独立危险因素建立两个诊断模型，经ROC 分析发现模型1（含敷霜征）较模型2（无敷霜征）的诊断效能更优（AUC 0.938vs.0.897，P＜0.05），这也进一步说明MRI 敷霜征作为一种反映瘤周组织MRI信号改变的征象，与乳腺MRI常见特征结合，有助于提高乳腺小肿块的诊断效能，特别是提高了诊断的特异性。

目前，一些关于瘤周乳腺组织改变的基础性研究［8，16］，可以解释MRI 敷霜征的病理组织学改变。Houthuijzen 等［8］研究发现肿瘤周围组织中存在大量的肿瘤相关性成纤维细胞，这是瘤周微环境的主要物理架构。这些成纤维细胞合成并分泌单核细胞趋化蛋白-1，促使大量淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞向肿瘤周围聚集，在瘤体周围形成瘤周间质反应带［17］。同时这些肿瘤相关性炎性细胞在处于缺氧状态下，合成并分泌促血管生成性趋化因子，如促血管生成因子，诱导瘤内及瘤周新生血管形成［18］。新生的血管排列较紊乱，壁薄，通透性较高，在增强扫描时高速团注对比剂，毛细血管内静水压增高，对比剂易外渗至瘤周间质内［9］。本研究对554 例小肿块的瘤周病理分析结果显示，敷霜征阳性组与阴性组的瘤周均可见不同程度的纤维间质增生，包绕肿块，两组间无明显统计学差异（P＞0.05）。敷霜征阳性组小肿块周围炎性细胞浸润（χ2=149.345，P＜0.001）及新生血管形成（χ2=84.284，P＜0.001）较敷霜征阴性组常见，且阳性组更常见大量炎性细胞（61.9%vs.15.4%）及数量较多、形态较紊乱的新生血管（44.5%vs.10.4%）。我们的研究结果与既往文献报道相符合。

本研究的局限性：①本研究为单中心回顾性研究，纳入的病例数有限，不可避免会存在选择偏倚及统计偏倚。②敷霜征属于一种主观定性征象，未将其进行客观量化研究，这是我们下一步研究的方向。③由于本研究纳入的单纯导管原位癌及三阴型乳腺癌的样本量有限，未能针对乳腺癌病理类型、分子分型与敷霜征的相关性进一步行分层分析，下一步我们继续收集病例，扩大样本量，补充这一方面的内容。

综上，乳腺MRI敷霜征作为一种反映瘤周间质改变的征象，有助于乳腺良恶性小肿块的鉴别诊断，与乳腺MRI 常见特征相结合，可以提高诊断的特异性。敷霜征病理基础与瘤周组织炎性细胞浸润及新生血管形成有关。