加减滋水清肝饮治疗肾虚肝郁型DOR的临床观察

叶晨书 沈明霞

卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）即卵泡数量减少、卵子质量下降，临床可表现为月经规律改变、经量减少或不孕［1］。卵巢衰老会加速其他多个器官衰老［2］，而DOR被视为卵巢开始衰老的早期阶段，此时若不及时干预，发展为卵巢早衰可能只需1～6年［3］。因此尽早诊断、干预DOR十分必要。目前激素替代治疗仍为主流，但其使用有较多禁忌证，且长期使用可能增加乳腺等激素靶器官潜在病变风险［4］。作者基于《傅青主女科》中“散肝郁、补肾水”的理论，立法滋水涵木，以滋水清肝饮为底方进行加减，治疗DOR肾虚肝郁型患者，疗效与西药人工周期相当，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年3月至2020年12月本院符合DOR肾虚肝郁型诊断的患者76例。西医诊断标准：参照《妇产科学》［5］及相关专家共识拟定。①月经第3天测定促卵泡素（follicle-stimulating hormone，FSH）10～25 U/L，或FSH/黄体生成素（luteinizing hormone，LH）值＞3.0；②抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）＜1.1 ng/mL；③窦卵泡计数（AFC）＜6个。以上3项符合≥2项即可诊断［6］。中医诊断标准：参照《中医病证诊断疗效标准》和《中医妇科学》共同制定。①主症：月经周期改变，月经量少；②次症：头晕耳鸣、腰骶酸痛、情绪郁闷或烦躁、胸胁或乳房胀痛。③舌脉：舌淡黯苔薄，脉弦或沉。主症符合1项，次症符合≥3项，再参考舌象脉象即可诊断。纳入标准：①年龄18～40岁；②符合DOR肾虚肝郁证的诊断标准；③未同时使用其他药物；④愿意遵医嘱服药与复查。排除标准：①合并严重内科疾病；②严重肝肾功能不全；③因卵巢手术或化疗导致本病；④患有乳腺肿瘤或乳腺癌家族史；⑤未按规定用药或失访。按随机数字表法分为中药组和西药组各38例。中药组脱落3例，西药组脱落2例，最终纳入中药组35例、西药组36例统计。两组患者年龄、病程、治疗前卵巢功能指标、中医证候积分均无明显差异（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线资料比较（±s）

表1 两组患者基线资料比较（±s）

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1.2 方法 （1）中药组：于月经干净第1天开始服用加减滋水清肝饮（柴胡9 g，白芍15 g，丹皮10 g，熟地20 g，杜仲10 g，菟丝子15 g，山药10 g，茯苓5 g，山茱萸10 g，当归10 g），1剂/d，早晚各服150 mL，经期停药，以3个月经周期为1个疗程。（2）西药组：于月经第5天开始服用戊酸雌二醇片（DELPHARM Lille S.A.S公司生产）2 mg，1次/d，共21 d。于服用戊酸雌二醇片第12天起加地屈孕酮片（Abbott Healthcare Products B.V公司生产）10 mg，2次/d，同服。连续治疗3个月经周期。

1.3 观察指标 （1）卵巢功能指标：血清FSH、FSH/LH值、AMH、窦卵泡计数。（2）中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则》，对各项症状进行评分，按照无症状、轻、中、重将主症计为0、2、4、6分，次症计为0、1、2、3分。（3）安全性指标：化验血常规、肝肾功能，并将治疗过程中出现的其他不良反应进行记录。

1.4 疗效评定 疗效指数=［（疗前积分-疗后积分）/疗前积分］×100%［7］。①痊愈：月经周期、经量恢复至正常，临床症状完全或基本消失，疗效指数≥95%；②显效：月经周期恢复至（28±7）d，月经量少者经量较前增加1/3，临床症状明显改善，70%≤疗效指数＜95%；③有效：月经周期、经量较治疗前改善，临床症状有所好转，30%≤疗效指数＜70%；④无效：临床症状无改善甚至加重，疗效指数＜30%。总有效率（%）=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.5 统计学方法 釆用SPSS21.0 统计软件。计量资料用（±s）表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验。等级资料釆用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 卵巢功能治疗前后比较 两组患者血清FSH、FSH/LH在治疗后均有所下降，且AMH、AFC较疗前提高（P＜0.05）。治疗后两组FSH、FSH/LH、AMH、AFC差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后卵巢功能比较

2.2 中医证候积分治疗前后比较 两组患者中医主症、次症及总积分在治疗后均较疗前降低（P＜0.05）。治疗后中药组次症积分与总积分均低于西药组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s）

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与中药组比较，△P＜0.05

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2.3 两组临床疗效比较 中药组总有效率91%，西药组总有效率92%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者总体疗效比较

2.4 安全性比较 服药期间，中药组无不良反应，西药组1例患者诉服药后头痛、头晕，2例患者诉服药后乳房胀痛明显。血常规及肝肾功能未见异常。

3 讨论

DOR的病因与发病机制较为复杂，一方面可能由于染色体异常、先天性17-α羟化酶缺失等先天因素造成基础卵泡储备过少，另一方面则是由于卵巢手术或放化疗、感染、免疫疾病、环境与心理因素导致卵泡数量过早耗竭，此外仍有一些DOR无明确病因，被称为特发性DOR［8］。目前临床治疗DOR的方案有雌孕激素、脱氢表雄酮（DHEA）等［9］。雌孕激素序贯使用能建立人工周期，有效改善DOR患者性激素水平。但其使用有较多禁忌证，且可能发生头痛、阴道出血等不良反应，长期应用可能导致乳腺等激素靶器官的潜在病变风险，患者接受度不高。近年来，中医学以其“整体调节、治病求本”的特点，治疗DOR疗效甚佳，正日益受到重视。

DOR在中医可归为“经乱”“月经衍期”“不孕”。女子月经依赖于肾精的化生和肝气的疏泻。临床上所见DOR患者，多是肾虚与肝郁兼而有之。女性经、孕、产均耗伤精血肾气，且随年龄渐长，肾精日益衰弱，加之现代生活、工作的压力，又多有肝气郁结。

滋水清肝饮是调补肝肾的名方，载于《医宗己任编》，由清代医家高鼓峰创立，作者在原方基础上进行加减，药用柴胡、当归、丹皮、菟丝子、山茱萸、熟地、山药、茯苓、白芍、杜仲。方中熟地大补肾精；菟丝子、杜仲温补肾阳；当归、白芍滋养阴血；山药滋养脾阴；茯苓利湿化浊；山茱萸补养肝肾；柴胡疏肝解郁；丹皮清泄虚火，能散血分郁热，亦能避免温补太过。全方清、补兼施，滋肾阴、散肝郁、养肝血三管齐下。药理学研究表明，熟地、杜仲、菟丝子等药具有类雌激素样作用，其能作用于下丘脑-垂体-卵巢轴的不同环节调控生殖内分泌活动，其有效成分提取液能使雌性大鼠卵巢对促性腺激素的反应性升高，从而分泌更多的雌二醇。本资料结果表明，加减滋水清肝饮能有效降低DOR患者的FSH、FSH/LH值，提升AMH、AFC，且对临床症状有显著改善。

综上所述，加减滋水清肝饮能有效提升DOR患者的卵巢储备功能，还能显著改善耳鸣、腰酸、乳房胀痛等伴随症状，值得进一步研究与应用。