肝细胞腺瘤常规超声及超声造影特征分析：单中心回顾性研究

陈凯玲 朱宇莉 董 怡 李翠仙 包静文 汪瀚滔 王文平△

（1复旦大学附属中山医院超声科 上海 200032；2上海市影像医学研究所 上海 200032）

肝细胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）是罕见的肝脏良性上皮肿瘤［1］。HCA的确切发病率及致病因素尚不明确，已有研究表明其在亚洲人群的发病率低于西方国家，并与雌激素摄入、糖原累积症、代谢综合征、肝血管疾病等存在一定的相关性［2-5］。HCA具有高度异质性，根据基因突变及临床病理特征分为4种类型：肝细胞因子失活型HCA（HNF1α-inactivated HCA，H-HCA）、β-链蛋白激活型HCA（β-catenin-activated HCA，B-HCA）、炎症型HCA（inflammatory HCA，I-HCA）及 未 分 类 型HCA（unclassified HCA，U-HCA）［4］。由于HCA发病率低而且不同分型之间影像学表现差异较大，其术前诊断仍是临床工作中的挑战。常规超声（Bmodel ultrasound，BMUS）是肝脏局灶性病变（focal liver lesions，FLLs）的首选影像学检查方法，超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）对FLLs的定性诊断具有较高的灵敏度和特异性，但目前关于HCA的CEUS特征的报道较少而且多为基于小样本量的研究［5-8］。本文通过总结近年来在复旦大学附属中山医院确诊为HCA病灶的BMUS及CEUS表现并结合分子分型进行分析，旨在提高HCA的术前诊断率。

资料和方法

研究对象回顾性分析2010年6月—2020年12月在我院经手术或穿刺后病理确诊为HCA的103例共103个病灶的超声图像特征及临床病理资料，其中男性59例，女性44例，年龄19～83岁，平均（35.16±15.27）岁，103例患者均行BMUS检查，其中65例行CEUS检查；85例为单发病灶，18例为多发病灶，多发病灶仅计入最大者。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（编号：B2021-051），豁免知情同意。

纳入标准：经病理明确诊断为HCA；超声检查前未行任何治疗；BMUS可清晰显示肝脏病灶；BMUS及CEUS图像资料保存完整。排除标准：BMUS肝脏病灶显示不清；CEUS动态图像存储时间短等因素所致无法分析。

仪器与方法使用PHILPS IU 22、EPIQ7、GE LOGIQ E9等超声诊断仪，配备凸阵探头频率2.5～5.0 MHz，机械 指 数（mechanical index，MI）＜1.0。患者检查时呈仰卧位或左侧卧位，BMUS扫查病灶的位置、大小、内部回声、回声均匀性、边界、形态；彩色多普勒血流成像（color doppler flow imaging，CDFI）检测病灶的血流信号并测量阻力指数（resistance index，RI）；在显示病灶最大切面时切换至CEUS模式，通过头静脉注射对比剂声诺维（SonoVue®，意大利Bracco公司）1.5～2.4 mL，随后使用5 mL无菌生理盐水冲管，观察时间至少5 min。重复注射时，间隔时间＞15 min。

图像分析由两名具有5年以上腹部超声检查经验的医师在不知病理结果的情况下单独分析，意见不一致时经协商达成共识。分析病灶在BMUS的位置（左叶/右叶）、大小、内部回声（高/等/低/混合回声）、回声均匀性（均匀/不均匀）、边界（清晰、不清晰）及形态（规则/不规则）；根据2020年世界医学生物学超声联合会（World Federation of Ultrasound in Medicine and Biology，WFUMB）肝脏超声造影指南［9］，评估HCA在动脉期（10～45 s）增强方式（整体、向心性、离心性增强）、门脉期（45～120 s）和延迟期（120～300 s）的增强程度（高、等、低增强）、包膜下增强血管影以及病灶内部灌注缺损区。

统计学分析使用SPSS 23.0统计学软件进行分析，符合正态分布的定量资料用x±s表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的定量资料采用M（IQR）表示，组间比较采用秩和检验。定性资料以例数或占比（%）表示，组间比较采用χ2或Fisher精确检验，组内两两比较采用χ2检验，P值用Boferroni法进行校正。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

HCA病灶的BMUS特征HCA病灶在BMUS主要表现为低回声（68.9%，71/103）、内回声不均匀（55.3%，57/103）、边界清晰（73.8%，81/103）、形态规则（78.6%，81/103），13.6%（14/103）的病灶内部见斑片状高回声，3.9%（4/103）内见点状钙化，4.9%（5/103）见无回声区，12.6%（13/103）的病灶周边见暗环。79.6%（82/103）的病灶可测及血流信号，阻力指数0.40～0.82，平均0.62±0.17，血流信号分布以周边型（62.1%，64/1063）最为常见，血流形态分别为点状（25.2%，26/103）、短线状（27.2%，28/103）、半环状或环状（25.2%，26/103）。

103例患者中59例行免疫组化检查进行分子分型，包括38例I-HCA，14例H-HCA，3例B-HCA，4例U-HCA纳入研究。因B-HCA及U-HCA的病例数较少，本研究仅比较I-HCA与H-HCA之间的BMUS特征差异。其中I-HCA主要表现为低回声（68.4%，26/38），但H-HCA以高回声为主要表现（78.6%，11/14，P＜0.001）。52.6%（20/38）的IHCA合并脂肪肝背景而85.7%（12/14）的H-HCA肝实质背景正常（P=0.025）。I-HCA病灶半环形或环形血流信号的显示率高于H-HCA（分别为50.0%和14.3%，P=0.030），两者在病灶内部回声均匀性、边界清晰度等方面无显著差异，见表1。I-HCA的BMUS图像见图1。

图1 炎症型肝细胞腺瘤BMUS图像Fig 1 BMUSimageof inflammatory hepatocellular adenoma

表1 不同分子分型HCA的BMUS特征Tab 1 BMUSfeatures of different molecular subtypes of HCA ［n（%）］

HCA病灶的CEUS特征65例HCA患者完成CEUS检查，其中37例患者行免疫组化检查进行分子分型，24例为I-HCA，8例为H-HCA，2例为BHCA，3例为U-HCA。所有HCA病灶在动脉期表现为高增强，18.5%（12/65）呈向心性增强，7.7%（5/65）呈离心性增强，73.8%（48/65）呈整体增强，达峰时86.2%（56/65）呈均匀增强，13.8%（9/65）呈不均匀增强。门脉期15.4%（10/65）呈低增强，延迟期40.0%（26/65）呈低增强。另有50.8%（33/65）的病灶见包膜下增强血管影，6.2%（4/65）内部见始终未增强区。通过两两比较，在延迟期I-HCA呈低增强的比例高于H-HCA，两者差异具有统计学意义（P=0.019），且I-HCA病灶包膜下增强血管影的显示率高于H-HCA（分别为54.2%和12.5%，P=0.040），见表2。具体图像见图2、图3。

图2 炎症型肝细胞腺瘤CEUS图像Fig 2 CEUSimage of inflammatory hepatocellular adenoma

图3 HNF-1a失活型肝细胞腺瘤CEUS图像Fig 3 CEUSimage of HNF-1αinactivated hepatocellular adenoma

表2 不同分子分型HCA的CEUS特征Tab 2 CEUSfeatures of different molecular subtypes of HCA ［n（%）］

BMUS及CEUS对不同分子分型HCA的诊断率具有“CEUS动脉期高增强、门脉期及延迟期不减退”及“包膜下增强血管影”特征的HCA病灶占50.7%。以“BMUS高回声、CEUS动脉期均匀高增强、延迟期等增强或高增强”为特征诊断H-HCA，灵敏度、特异性、阴性预测值、阳性预测值、准确性分别为0.500、0.962、0.750、0.895、0.877，与病理结果对照的四格表见表3。

表3 BMUS及CEUS诊断H-HCA的四格表Tab 3 Fourfold table of BMUSand CEUSfor diagnosis of H-HCA （n）

以“BMUS低回声伴脂肪肝背景、CDFI环状或半环状血流信号、CEUS动脉期高增强、包膜下增强血管影”为特征诊断I-HCA，灵敏度、特异性、阴性预测值、阳性预测值、准确性分别为0.545、0.875、0.818、0.651、0.708，与 病 理 结 果 对 照 的 四 格 表见表4。

表4 BMUS及CEUS诊断I-HCA的四格表Tab 4 Fourfold table of BMUSand CEUSfor diagnosis of I-HCA （n）

讨 论

HCA是肝细胞增生引起的良性肿瘤，因其缺乏明显临床症状且具有高度异质性，与肝细胞来源的常见良恶性肿瘤如肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝脏局灶性结节性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）等难以鉴别［6，10］。既往研究认为HCA具有恶变潜能及出血破裂的风险，确诊后应手术切除；近年来随着分子病理的发展和个性化诊疗方案的提出，HCA的分子分型已被2016年欧洲肝脏病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）《肝脏良性肿瘤管理指南》推荐为治疗方案选择的重要参考因素，因此术前明确诊断HCA并预测其分子分型也成为对影像医师的更高要求［11-12］。本研究通过回顾近十年复旦大学附属中山医院诊治的HCA患者的超声影像资料，观察到HCA在BMUS主要表现为低回声（68.9，71/103）、内部回声不均匀（55.3%，57/103）、边界清晰（73.8%，76/103）、形态规则（78.6%，81/103）等良性FLLs的特征，且因脂肪含量、血窦扩张不同及假汇管区形成等因素表现为内部回声不均匀［13］。分别有13.6%（14/103）病灶内见斑片状高回声及3.9%（4/103）见点状钙化，可能与肿瘤组织内出血坏死诱发炎症反应并吸收有关［7］。另有4.9%（5/103）的HCA因出血见无回声区［14］。本研究还观察到78.6%（11/14）的H-HCA表现为高回声，可能由肿瘤细胞脂肪变性所致［13］。I-HCA病灶中呈“低回声且合并脂肪肝背景”的比例高于H-HCA，与Broker等［15］的研究结果一致。CDFI显示血流信号主要分布于病灶周边及内部，约25.2%（26/103）形态为半环状或环状血流，平均阻力指数＜0.60。尽管常规超声在病灶大小、内部回声及无回声区方面可提示HCA出血等特征，但在显示病灶微循环灌注方面价值有限。

注射对比剂后，本组HCA在CEUS动脉期主要表现为整体高增强73.8%（48/65），仅有少部分病灶表现为向心性增强（18.5%，12/65）或离心性增强（7.7%，5/65）。而Dong等［7］观察到46.2%的病灶呈向心性增强，Garcovich等［5］报道89%的HCA表现为向心性增强，与本研究结果不同。Dietrich等［16］认为HCA动脉期的增强方式因病灶大小、血窦扩张、病理类型及炎性浸润程度而异。部分研究者报道H-HCA呈整体增强，向心性增强是I-HCA的特征性表现（特异性约91%）［5，17］。而本组病例中两者增强方式无显著差异，可能与H-HCA的样本量较少有关，我们在接下来的研究中将增加样本量进一步探索不同类型HCA的CEUS特征差异。

门脉期84.6%（55/65）的HCA呈持续高增强或等增强，而延迟期仅约60.0%（39/65）呈持续增强，文献报道约37%～53%的HCA在延迟期减退［5，16，18］。门脉期或延迟期出现减退的HCA病灶与HCC等恶性肿瘤表现相似，但在减退时间上HCC通常较早（在门脉期减退），而HCA减退时间较晚（出现在延迟期）。“延迟期减退”也被认为是HCA的特征之一［7，19］。值得关注的是，在延迟期12.5%（1/8）的H-HCA和54.2%（13/24）的I-HCA呈低增强，组内两两比较显示两者差异具有统计学意义。Garcovich等［5］的研究纳入14例I-HCA，其中50%（7/14）呈持续增强，21.4%（3/14）和28.6%（4/14）分别在门脉期或延迟期减退。Laumonier等［17］的研究中也观察到类似结果。曾有研究报道B-HCA的增强减退模式与HCC类似［20］，本组2例B-HCA在门脉期及延迟期均未减退，但因B-HCA样本量过小尚不能定论，U-HCA也如此。

包膜下增强血管影是HCA的另一重要特征性，本组HCA病例中检出率为50.8%（33/65），与文献报道相符［7，9］。Laumonier等［17］认为包膜下血管是快速向心性高增强的原因，也是I-HCA的特征性表现，而我们观察到包膜下增强血管影在各种类型HCA中均能检出，并且在I-HCA与H-HCA之间差异无统计学意义。此外，既往研究报道I-HCA自发性出血风险高于其他亚型，约5.6%～22%［5，14］，而本组病例中仅2例I-HCA见始终未增强区，可能因为部分以破裂出血为首发症状的患者行急诊手术而未行CEUS检查。

以“BMUS高回声、CEUS动脉期均匀高增强、延迟期等增强或高增强”为特征诊断H-HCA，虽然灵敏度较低，但特异性及阳性预测值均较高，由于H-HCA无须手术治疗，上述特征有助于识别HHCA患者并避免不必要的手术切除。以“BMUS低回声伴脂肪肝背景、CDFI环状或半环状血流信号、CEUS动脉期高增强、包膜下增强血管影”为特征诊断I-HCA，特异性和阳性预测值可分别达87.5%和81.8%。因I-HCA是发病率最高的亚型且具有破裂出血和恶变风险，BMUS结合CEUS特征有助于HCA患者的危险分层，对疑似I-HCA的患者及时手术治疗或可改善预后。

本研究也存在一定的局限性，B-HCA和UHCA因病例数较少而未比较其超声特征与HHCA、I-HCA的差异，但本研究也是目前发表文献中［5，7-8］纳入样本量最多的研究。

综上，HCA的BMUS特征包括低回声、内部回声不均匀、边界清晰、形态规则、RI＜0.6，CEUS特征主要包括动脉期整体均匀增强、包膜下增强血管影和部分延迟期减退。H-HCA的特征为BMUS高回声、CEUS动脉期整体高增强、门脉期及延迟期持续增强；而I-HCA的特征为BMUS低回声伴脂肪肝背景、CDFI环状或半环状血流信号、CEUS动脉期高增强、包膜下增强血管影部分门脉期及延迟期低增强。常规超声及超声造影对HCA的术前诊断及分型具有一定的提示作用。

作者贡献声明陈凯玲 收集数据，统计分析，撰写论文。朱宇莉 论文修订，可行性分析。董怡 论文构思及修订。李翠仙 文献调研，可行性分析。包静文 数据收集、整理与保存。汪瀚滔 数据收集，可行性分析。王文平 获取资助，论文指导及修订。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。