血清抑瘤素M、腱糖蛋白-C水平与2型糖尿病合并急性冠脉综合征的关系研究*

王 科，王 琰，张陈光，张向阳，陈旭岩

清华大学附属北京清华长庚医院急诊科，清华大学临床医学院,北京 102200

2型糖尿病(T2DM)是中老年人常见病，主要特征为高血糖，常见影响因素为超体质量或肥胖、遗传、人口老龄化等[1]。研究表明，T2DM患者发生急性冠脉综合征(ACS)风险较高[2]。ACS通常因不稳定斑块破裂引起血栓形成致冠脉血管完全/不完全闭塞，从而诱发心肌缺血，是导致患者死亡的重要因素[3]。目前，临床对于T2DM患者发生ACS机制尚未完全明确，仍寻求可靠的生物学指标，为临床治疗提供依据。有研究表明T2DM患者能诱导巨噬细胞释放炎症介质，导致机体处于炎症状态，并诱导内皮细胞生成大量黏附因子，损害内皮功能，增加ACS发生风险[4]。有学者发现抑瘤素M(OSM)是白细胞介素-6(IL-6)蛋白超家族的成员之一，可通过机体炎症介质分泌而生成，对胆固醇代谢、巨噬细胞分化有调节作用，可能参与了炎症进展、血脂代谢异常过程[5]。腱糖蛋白-C(TN-C)在T2DM创伤疾病、炎症组织中存在表达，而健康者血清中TN-C水平较低，当T2DM患者出现动脉粥样硬化时TN-C表达增高[6]。为进一步明确OSM、TN-C是否参与了T2DM合并ACS发病过程，本研究纳入80例T2DM合并ACS患者进行研究，为其临床干预提供思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2018年6月至2020年6月收治的T2DM合并ACS患者80例作为合并组，同时纳入同期收治的单纯T2DM、ACS患者60例作为T2DM组、ACS组。纳入标准：(1)T2DM组满足文献[7]的T2DM诊断标准，入院后接受冠脉造影、心电图检查，确定无冠脉病变；(2)ACS组满足文献[8]的ACS诊断标准，经冠脉造影、心电图检查，至少可见1支血管狭窄≥50%(3)合并组接受冠脉造影、心电图检查，满足T2DM与ACS上述相关诊断标准；(4)精神状态、认知功能正常；(5)自愿签署知情同意书。排除标准：(1)妊娠与哺乳期女性；(2)合并甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、肿瘤、感染等疾病；(3)既往有冠脉支架植入史；(4)因肾、肝等脏器病变引起生命体征不稳；(5)合并其他T2DM并发症，如酮症酸中毒、乳酸酸中毒等；(6)血液系统疾病、自身免疫性疾病。收集各组临床资料，各组性别、年龄、体质量指数、饮酒史占比、吸烟史占比比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，ACS组、合并组高血压病史占比高于T2DM组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 3组临床资料比较

1.2检测方法 收集各组冠状动脉狭窄程度(Gensini)积分[9]、血糖指标[空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、血脂指标[总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)]、胰岛素指标[空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)]、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)、OSM、TN-CACS组、合并组在入院后即刻抽血检测血清CK、CK-MB、cTnI水平，其余指标于入院后第2天进行检测；T2DM组就诊当日采血并进行各指标检测。Gensini积分为冠状动脉狭窄程度积分，狭窄程度1%～<25%，评分为1分；狭窄程度25%～<50%，评分为2分；狭窄程度50%～<75%，评分为4分；狭窄程度75%～<90%，评分为8分，狭窄程度90%～<99%，评分为16分；狭窄程度≥99%，评分为32分。

(1)血糖指标、胰岛素指标检测：受试者各组采集静脉血2 mL，FPG(参考范围：3.9～6.1 mmol/L)采用葡萄糖氧化酶法测定，HbA1c(参考范围：4%～6%)经LD-500全自动糖化血红蛋白分析仪由深圳市雷诺华科技实业有限公司提供)测定，FINS(参考范围：5～20 μIU/mL)经双抗夹心法检测，配套试剂均由上海江莱生物科技有限公司提供。HOMA-IR(参考范围：HOMA-IR<2.69)=FPG×FINS/22.5。(2)血脂指标及血清OSM、TN-C检测：各组采集空腹肘静脉血5 mL，转速3 000 r/min，离心半径10 cm，离心10 min，分离血清，分装于两管，一管用于检测血脂指标，另一管用于检测血清OSM、TN-C水平，存放至-70 ℃冰箱内待测。各组经BM6010/C全自动生化分析仪(由日本希森美康集团提供)测定血清TC(参考范围：TC<5.2 mmol/L)、HDL-C(参考范围：HDL-C>1.0 mmol/L)、LDL-C(参考范围：LDL-C<3.4 mmol/L)及TG(参考范围：TG<1.70 mmol/L)水平。OSM、TN-C检测：各组采用酶联免疫吸附法检测，配套试剂购自北京华夏雄风科技有限公司。(3)CK、CK-MB、cTnI检测：各组采集3 mL空腹肘静脉血，离心方式同上，利用酶联免疫抑制法测定血清CK(参考范围：18.0～198.0 U/L)、CK-MB(参考范围：0～18 U/L)、cTnI(参考范围：cTnI<0.3 μg/L)水平，配套试剂由浙江伊利康生物技术有限公司提供，上述操作均按试剂说明书进行操作。

2 结 果

2.1各组血清OSM、TN-C水平比较 合并组血清OSM、TN-C水平高于T2DM组、ACS组，T2DM组血清OSM水平高于ACS组，但血清TN-C水平低于ACS组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 各组血清OSM、TN-C水平比较

2.23组各指标水平比较 合并组FPG、HbA1c、TC、LDL-C、FINS、HOMA-IR、CK、CK-MB、cTnI水平均高于ACS组，合并组TC、LDL-C、CK、CK-MB、cTnI水平高于T2DM组，差异有统计学意义(P<0.05)。ACS组TC、LDL-C、CK、CK-MB水平高于T2DM组，而FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平低于T2DM组，合并组Gensini积分高于ACS组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 3组各指标水平比较

续表3 3组各指标水平比较

2.3T2DM合并ACS患者血清OSM、TN-C水平与其他指标相关性分析 经Pearson线性相关分析提示，血清OSM、TN-C水平与TC、LDL-C、CK、CK-MB、cTnI、Gensini积分呈正相关(P<0.05)，二者与其他指标无明显相关性(P>0.05)，见表4。

表4 T2DM合并ACS患者血清OSM、TN-C水平与其他指标相关性分析

2.4影响T2DM患者发生ACS的Logistic多因素回归分析 建立非条件Logistic回归模型，以T2DM患者是否发生ACS为因变量赋值1=发生(ACS组样本)，0=否(T2DM组样本)。以前述单因素分析中P<0.10的指标/因素为自变量，TC、LDL-C、CK、CK-MB、OSM、TN-C赋值以合并组和T2DM组间的均值为界。为提高统计效率并使回归结果清晰，连续数值指标参考两组均值或临床经验值进行分段(分层)，各变量赋值见表5。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果：高血压史、TC≥3.55 mmol/L、LDL-C≥2.21 mmol/L、CK≥179.88 U/L、CK-MB≥47.12 U/L、cTnI≥1.25 μg/L、OSM≥26.52 pg/mL、TN-C≥10.92 ng/mL是T2DM患者发生ACS的危险因素(P<0.05)，见表5。

表5 影响T2DM患者发生ACS的Logistic多因素回归分析

3 讨 论

T2DM是引起动脉粥样硬化血栓形成的重要因素，胰岛素抵抗及血糖增高可导致动脉粥样硬化加速发展，增加ACS发生风险[10]。T2DM引起动脉粥样硬化血栓形成的机制比较复杂，主要因持续高血糖状态诱发脂代谢紊乱，促使脂质沉积，导致机体呈微炎症状态，促进血栓形成[11]。目前，临床尚缺乏可靠指标评估T2DM合并ACS的进展情况，在改善预后方面未能取得较大突破，仍需寻求理想标记物为临床诊疗提供依据。研究表明瘦素、网膜素、IL-6、脂联素等可能作用于胰岛素通路，参与T2DM并发症进展[12]。OSM是IL-6超家族的一员，可通过活化T细胞发挥促炎作用，具备多种生物学功能，例如刺激造血、调节胆固醇代谢、加速巨噬细胞分化等，它对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷酸化有抑制作用，从而对葡萄糖激酶活性进行调节，促使葡萄糖分解，导致糖原合成出现异常，降低葡萄糖利用率，诱发胰岛素抵抗[13]。胰岛素抵抗与T2DM发生、进展密切相关，OSM可能通过诱导胰岛素抵抗参与T2DM进展，而炎症与ACS发生有关[14]，考虑到OSM具有促炎作用，临床有必要进一步分析OSM是否通过促炎介质参与ACS发生过程。另有研究认为机体在高糖状态下，可导致Toll样受体4(TLR4)表达上调，并伴有各类促炎介质释放，例如IL-6、肿瘤坏死因子-α等，而TN-C是介导TLR4产生促炎介质的内激活剂，其异常表达能增加T2DM并发症风险[15]。此外，TN-C还可能通过将TLR4激活，介导与动脉粥样硬化相关因子的释放，促进ACS发生[16]。临床可以考虑分析OSM、TN-C对T2DM合并ACS患者病情的影响，以便进一步掌握该病的进展机制。

本研究结果显示，合并组、T2DM组血清OSM水平高于ACS组，合并组血清OSM水平最高，表明OSM水平增高会增加T2DM患者的ACS发生风险。研究认为OSM分泌增高可利用自分泌途径影响巨噬细胞，并通过正反馈机制对巨噬细胞分泌功能进行刺激，使其分泌更多OSM与炎症介质，加重病情[17]。代小惠等[18]研究进一步证实OSM与心功能受损存在关联。本研究合并组、ACS组血清TN-C水平高于T2DM组，合并组TN-C水平最高，表明TN-C增高与ACS发生存在关联。TN-C在健康者心肌细胞中无表达，但在ACS患者心肌组织重塑过程中存在高表达[19]。TN-C促进发生ACS的机制可能在于其能将TLR4通路激活，促进炎症介质释放，损害内皮细胞功能，引起动脉粥样硬化，此外，它还能导致细胞内基质金属蛋白酶表达上调，促使结缔组织、心肌细胞之间的连接松解，使结缔组织退化，减少心室壁中的心肌细胞数量，加重心功能损害[20]。

本研究结果显示，合并组TC、LDL-C水平高于T2DM组、ACS组，表明该组患者的脂代谢紊乱最严重。徐杰等[21]研究提示脂代谢紊乱会增加T2DM患者心血管疾病的发生率，可佐证本研究结论。冠状动脉粥样硬化发生的病理基础即为脂代谢紊乱，处于紊乱状态的脂质能导致血管内皮受损，诱发内皮功能损害，增加冠状动脉粥样硬化风险，促进ACS发生[22]。本研究还提示ACS组、合并组血清CK、CK-MB、cTnI水平高于T2DM组，合并组CK、CK-MB、cTnI水平最高，表明三者与ACS发病密切相关，其中合并组心肌损害最严重。CK、CK-MB是临床常用的心肌酶指标，cTnI是调节心肌肌肉收缩的一种蛋白，当心肌受损时可致cTnI释放入血，心肌受损者CK、CK-MB、cTnI水平病理应激性增高，其中CK、CK-MB通常在心肌梗死发病6 h内增高，24 h内可达峰值[23]。CK、CK-MB、cTnI水平增高提示心肌功能存在损害，可致ACS发生风险增加。本研究结果显示，血清OSM、TN-C水平与TC、LDL-C、CK、CK-MB、cTnI、Gensini积分呈正相关，且血清OSM、TN-C水平增高是T2DM患者发生ACS的危险因素；高血压史、TC、LDL-C、CK、CK-MB、cTnI增高也与ACS发生有关，临床需综合考虑多种因素，尽早预防ACS的发生。

综上所述，T2DM合并ACS患者血清OSM、TN-C水平较高，且二者表达增高是T2DM患者发生ACS的危险因素。本研究局限性为尚未对研究对象T2DM合并ACS患者进行定期随访，且未观察T2DM合并ACS患者预后与OSM、TN-C水平间的关系，未来还需增设定期随访，进行更深入的研究。