中医药治疗儿童闭塞性细支气管炎用药规律的文献研究

张 岩 宋桂华* 王书玲 魏明杰 郭彦荣 于素平 周鸿雲 赵 坤

1.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000；2.河南省中医院，河南 郑州 450000

闭塞性细支气管炎(Bronchiolitis obliterans，BO)是由多种因素引起的细支气管炎性损伤导致的慢性气流阻塞性综合征，最早由德国病理学家报告[1]。随着大气污染的加剧和重症肺炎的增多，儿童BO发病率也逐年上升，严重危害了儿童的身心健康，常见病因包括自身免疫性疾病、感染、吸入有毒物质、人体器官移植、胃食管反流等诸多因素[2-3],临床症状为反复或慢性持续性咳嗽，哮喘伴呼吸困难、运动耐量下降等。西医治疗目前主要以对症治疗为主，使用的药物是大环内酯类和糖皮质激素。在疾病严重情况下，可以进行氧疗和定期支气管肺泡灌洗[4]，但总体疗效不理想。

近年来，中医对小儿BO的病因病机、辨证分型及治疗进行了研究。有研究发现中医药可有效改善疾病的临床症状及预后。如赵坤采用温补肾阳，以资先天之法，以麻黄附子细辛汤为基础方治疗该病，可有效控制病情发作，减少症状的复发[5]；徐荣谦在六经辨证基础上从少阳论治本病,以小柴胡汤为基础加减治疗本病，取得良好临床疗效[6]。但因该病病情急重，病机复杂，中医治疗上仍是难点和热点。由此，该研究对中医治疗儿童BO的文献资料进行汇总分析，筛选出符合纳入标准的方剂并组建数据库，运用数据挖掘技术中医传承辅助系统(TCMISS)进行数据汇总分析，进而发现儿童BO的处方用药法则，为临床遣方用药及新方的开发应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 文献资料以中国知网、万方及维普数据库为来源，以“闭塞性细支气管炎，儿童OR小儿，中医中药”为主题进行检索，检索时限为数据库建库至2020年11月30日，得到相关文献资料211篇。

1.2 文献筛选 筛选出临床中医辨证治疗儿童BO文献，包括名医经验、临床研究、验方分析等，排除应用中成药、中药注射剂、动物实验、药物成分不全、重复或高度相似的方剂，最终共有38篇文献符合纳入条件，其中包括可录入TCMISS的71首方剂。

1.3 研究方法

1.3.1 中药名称规范 参照《中药学》(高等中医药院校“十三五”规划教材)、2015 版《中华人民共和国药典》。统一中药名称，包括：①异名或不完全中药名称，如生地=地黄；②因炮制方法不同而命名的中药名称，如炙紫苑=蜜紫苑。若炮制改变原药物的主要功效，则不会更名，如麻黄≠炙麻黄。

1.3.2 数据的录入与验证 将上述筛选的方剂的归一化数据录入TCMISS(V2.5)，建立儿童BO中医辨证用药数据库，数据纳入后，将由研究小组他人再次审查记录的数据，以确保分析结果的可靠性。

1.4 统计分析 采用TCMISS(V2.5)对数据进行分析和汇总，第一步： “统计报表” 分析药品的基本信息，如用药频次、性味等；第二步：“数据分析系统”完成常用药物关联规则和新处方的研究。

2 结果

2.1 用药频次及性味归经的研究 表1显示，研究纳入的71首方剂，共包含157味中药，使用频次大于25次的9味中药，包括甘草、杏仁、芦根、葶苈子、五味子、鱼腥草、紫菀、红花、炙麻黄。

表2显示，在药味分析方面，苦味中药使用频率最高(占39.5%)，其次是甘味(占31.4%)、辛味(占比25.5%)；在药性分析方面，寒性药物使用频率最高(占比41.6%)，其次为温性药物(占比34.6%)。

表1 中医治疗儿童BO用药频率比较

表2 中医治疗儿童BO中药四气五味分布情况的统计

2.2 基于关联规则的方剂组方规律分析 表3显示，将TCMISS(V2.5)系统中“支持度个数”设置为20，“置信度”等级设置为0.75，分析结果显示15对药物组合，其中包含10味中药，即甘草、杏仁、炙麻黄、紫菀、款冬花、鱼腥草、橘红、芦根、橘络、葶苈子，进一步分析药物关联规则(置信度>0.75),共得到20个关联规则，见表4；中医治疗儿童BO常用药物组合网络图展示如图1所示。

表3 中医治疗儿童BO常用药物用药模式及频次比较

表4 中医治疗儿童BO常用药物关联规则分析结果(置信度>0.75)

2.3 基于复杂熵聚类的组方规律分析 表 5显示，在20个基于药物关联分析的核心组合基础上，通过复杂系统的熵聚类算法，将“相关度”设置为 8，“惩罚度”为 2，挖掘产生4个新方组合。

图1 中医治疗儿童BO常用药物组合网络图

表5 基于复杂熵聚类治疗儿童BO新处方

3 讨论

历代中医文献中无“闭塞性细支气管炎”的病名记载，结合该病的临床症候特点，有关本病的描述可散见于“肺痿”“马脾风”“肺胀”“喘证”等疾病。现代中医医家认为BO病因大体分为内因和外因两个方面，内因责之于小儿肺脾肾三脏不足，正气未充，腠理易开，藩篱不固，小儿脏腑娇嫩、形气未充是其发病的内因基础[7-8]；外因主要责之于外感六淫之邪，乘虚入里，导致肺窍失宣，痰浊瘀血阻肺，气道闭塞，肺气失于宣降。痰与瘀贯穿BO疾病过程始终，是该病发生和发展的关键所在[9-10]。目前中医药治疗儿童BO的主要原则为清肺涤痰、化瘀通络、益气养阴、补肺益肾，注重标本兼顾，平素治疗以补虚为主，兼顾肺脾肾三脏；有外邪侵袭时，以驱邪为要，注重“痰”及“瘀”病理产物[11-14]。

目前对中医药治疗儿童BO的研究较少，且尚未形成统一的观点，研究方法局限于对个案的总结及经验的梳理，临床需要对文献进一步的挖掘整理其用药规律，使之更好地服务于临床，故挖掘工具尤为重要。中医传承辅助系统(Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS)[15-16]是当代计算机软件模块技术与传统医学的完美结合，通过人工智能、数据挖掘、网络科学等方法，系统地处置中医药非标准化信息，解决中医传承过程中数据的总结、分析及新药开发等问题，为临床提供客观的用药依据。故本研究利用TCMISS分析儿童BO的用药规律，更好地指导临床辨证治疗。

3.1 药物特点 本次使用TCMISS统计发现，在药性方面以寒药、温药居多，凉药及热药使用较少，这符合小儿的生理病理及发病特点。小儿乃纯阳之体，感邪之后易从阳化热，故以寒性药物的使用居于首位。另BO患儿病程较长，缠绵难愈，且长期使用激素及抗生素易耗损肺脾肾三脏之阳气，治疗过程中恐药物寒性太过抑制阳气的生长，故加以温性药物以护阳守阳。凉药及热药不宜使用过多，一防寒凉之品伤及阳气，二恐热药助阳化热。

五味方面，在治疗儿童BO时，因其病机强调肺的气机郁闭，痰瘀阻络，故治疗时药物以苦、甘、辛味药居多，取苦能降气平喘，甘能缓急补虚，辛能发散、行气、活血之功。具体药物方面，使用频率大于24次的有12味药，主要功效有宣肺平喘、化痰止咳(炙麻黄、杏仁、紫菀、款冬花、葶苈子)，清热泻火(芦根、鱼腥草)，活血化瘀(桃仁、红花)，敛肺气(五味子)，补肺气(太子参)，另有甘草益气补中、调和诸药，体现了治疗儿童BO核心用药应以泻肺平喘止咳为君，臣以清泻之品以祛邪外出，活血化瘀之药以通肺络散肺中瘀滞，佐以补肺敛气之药以防辛散太过，伤及正气。

3.2 用药模式 使用TCMISS通过关联规则的组方规律发现，使用频次最高的为炙麻黄-杏仁(24次)，甘草-杏仁(24次)。麻黄，杏仁味均苦、温，归肺经，麻黄炙用善于宣肺，杏仁味苦能降，且兼疏利开通之性，两者联用一宣一降，既可发汗祛邪，又可降气止咳平喘，配合甘草乃取其清热解毒，协同麻、杏利气祛痰。三药合用为三拗汤，该方出自《宋·太平惠民和剂局方》，体现BO患儿急性期症状以咳喘为主，治疗当以宣降肺气、平喘止咳为先。正如徐荣谦[14]认为该病发作初期临床症状以咳喘气急、痰多喉鸣为主，病性以邪实为主，法当攻邪治标，重在和畅气机，止咳祛痰，宣肺平喘，故总的治疗原则为辛开苦降为主。

通过关联规则进一步分析得到的核心用药，置信度>0.9的分别是款冬花->紫菀；橘红->紫菀；紫菀，橘红->款冬花；紫菀，橘红->橘络；甘草，款冬花->紫菀；炙麻黄->杏仁；橘红->款冬花；橘红->橘络；紫菀，甘草->款冬花。其中以紫菀、款冬花、橘红、橘络四药为主，前者二药功效相似，相须为用，长于润肺止咳化痰；后者二药均味苦入肺经，配伍使用善走肺络，一利一通相互促进，以顺气活血通络为要。痰瘀壅塞肺络是小儿BO根本所在，若四药合用能增强利肺化痰，活血通络之功效，使痰瘀祛除。图1显示了儿童BO常用药物组合网络图，不难看出组方以三拗汤为底方，配伍款冬花、紫菀、橘红、橘络以止咳化痰通络，葶苈子泻肺平喘，芦根、鱼腥草清解肺热，甘草调和诸药。

本研究根据熵层次聚类方法，基于核心关联中药总结出4个新方。新方1主治BO患儿肺失清肃，阴阳气机失调，肺气上逆之证，临床表现为咳嗽气短，胸闷不适，喘息不得卧。方中桂枝温阳化水，配伍白芍酸甘化阴，共起调和阴阳、平冲降逆之效，葶苈子苦降辛散泻肺平喘，五味子敛肺止咳，僵蚕、蝉蜕一升一降调畅气机，解痉平喘；新方2主治BO患儿久病肾阳虚衰，肾不纳气之证，临床表现为久咳久喘，气短懒言。方中附子、吴茱萸温补肾阳，沉香温肾纳气平喘，牡蛎软坚散结，治肺中顽痰不化；新方3主治BO患儿热毒壅肺，痰瘀阻络之证，临床表现为发热，烦躁，胸痹心痛，喘息，痰多色黄难咳。方中黄芩配伍黄连清热泻火解毒，赤芍、红花行瘀活血，青礞石坠痰下气，用于顽痰胶结于肺；新方4体现了BO患儿久病肝阴亏虚，不能制约肝阳，肝气升发太过导致肺失宣肃,逆而作喘，痰浊壅肺之证，临床表现为喘息咳逆，痰多难咳，两胁胀痛，难以转侧。方中柴胡、香附疏肝解郁、行气活血止痛，配伍炒枳壳理气宽中、行滞消痰，薤白辛开温通，苦泻痰浊。4个新方的治法体现了儿童BO肺气失宣，气机不利，痰瘀阻肺，肾阳亏虚的基本病因病机。

3.3 本研究的局限性 因儿童BO的发病率相对较低，加之中医医家对本病的认识近10年才逐渐增多，故本文纳入的方剂数量相对较少，统计结果有一定的局限性，有待于今后做进一步的研究及文献分析工作。

4 小结

中医在治疗儿童BO中展现了其独特的优势，目前在临床中广泛应用，虽已形成中医诊疗方案[17]，但因该病证情复杂，临床辨证治疗仍有争论。本文采用TCMISS对中医各家治疗儿童BO的处方进行数据挖掘整理，初步归纳分析其用药规律，以宣肺利气，化痰平喘，活血化瘀，温补肺肾为主要法则，并通过熵层次聚类算法得到的4个新方，为临床治疗儿童BO提供了新的中医辨证治疗思路，但本研究发现文献数量还相对较少，还有待进一步研究，才能更好地发挥中医中药治疗该病的优势。