3D-ASL在中重度OSAHS患者脑血流灌注及认知功能改变的应用研究

李云霞 彭 琨 李俊彤 沈 伟 肖爱莲 张 宁

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一种常见的睡眠呼吸障碍疾病，但其就诊率较低，许多患者并不知道自己的呼吸功能受到影响。由于上气道阻塞或狭窄而导致睡眠中频繁的呼吸暂停或低通气，OSAHS患者经常表现为打鼾严重、频繁的睡眠中断、日间过度困倦、低氧血症、高碳酸血症、胸腔内压波动和交感神经活动增加［1］。肥胖、男性、年龄大、上气道解剖异常、有OSAHS家族史等都是OSAHS的重要危险因素。OSAHS可引起全身多系统损害，出现认知功能障碍时会对患者的生活质量造成严重的干扰。

但是OSAHS患者发生认知障碍的神经机制尚未精确阐明，脑血流量（cerebral blood flow，CBF）的变化可能是其发生机制之一。磁共振三维动脉自旋标记成像（three-dimensional arterial spin labeling，3DASL）是一种无创且可靠的全脑血流灌注检查技术，可以精确评估OSAHS受试者大脑区域CBF的变化，了解其脑灌注状态。本研究的目的是利用3D-ASL成像技术评估OSAHS患者脑灌注状态，并分析OSAHS患者脑灌注改变与认知功能及疾病严重程度之间的相关性。

方 法

1. 一般资料

收集2019年1月—2020年12月在我院首次就诊的未经治疗、经多导睡眠监测（polysomnography，PSG）确诊的中重度OSAHS患者26例。纳入标准：经PSG诊断呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）＞15次/h的中重度患者，年龄22～65岁，体重＜125 kg。排除标准：①非OSAHS的其他睡眠呼吸障碍；②MRI常规扫描发现脑梗死、脑肿瘤、大面积软化灶等结构异常；③神经及精神系统方面疾病病史；④高血压、糖尿病等疾病；⑤有MRI禁忌证或不能耐受MRI检查。同期选择26例健康体检者为对照组，与中重度OSAHS组年龄、性别、文化程度等相匹配，且经过家人证实无夜间打鼾、日间嗜睡及乏力等睡眠障碍症状。

2.MR数据采集及处理

采用GE SIGNA Pioneer 3.0 T超导型磁共振扫描仪及头颅专用线圈，对OSAHS患者组和健康对照组首先行头颅常规MRI扫描以排除脑实质病变，随后行3D-ASL及3D-T1磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列扫描。3D-ASL扫描参数：TR=4 587 ms，TE=52 ms，层厚=5.0 mm，层数=36，激励次数（NEX）=3，FOV=240 mm×240 mm，矩阵=512×512，标记延迟时间为1 525 ms。3D-T1 MP-RAGE序列扫描参数：TR=6.3 ms，TE=2.5 ms，层厚=1.1 mm，翻转角=8°，NEX=1，FOV=240 mm×240 mm，矩阵=224×224。

将采集到的图像传至GE AW4.7工作站，应用Function Tools处理软件中自带的3D-ASL后处理软件生成脑血流量伪彩图。在3D-T1 MP-RAGE图像上勾画脑灰、白质感兴趣区（ROI），脑血流伪彩图出现对应部位的CBF值［单位为mL/（min·100 g）］，ROI大小约为5～10 mm2，每处测量3次并取其平均值，见图1、2。由2名具有中级以上职称的影像科医师进行图像处理和数据分析，保证数据的准确性。

3.神经认知功能的评估

所有受试者在MRI扫描前后均接受简易精神状态检查量表 （mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）的评估，目前这两种量表在临床上被广泛用于对认知损伤的筛查与评估［2］。MoCA量表总分为30分，≥26分属于认知功能正常，＜26分为认知功能障碍，如果受教育年限≤12年则加1分。MMSE量表总分30分，分数越低提示认知功能障碍越明显。

4. 统计学分析

应用SPSS 25.0软件进行统计学分析，对2组研究对象的连续变量进行正态性检验，若2组都服从正态分布，统计描述以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验，若至少一组不服从正态分布，则统计描述以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验，对分类变量（性别）采用卡方检验，将中重度OSAHS患者具有显著差异的脑区CBF值与AHI及MoCA、MMSE评分进行相关性分析，若皆服从正态分布，则进行Pearson相关分析，否则进行Spearman相关分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1.2组研究对象的一般资料及认知功能比较

2组研究对象的性别、年龄、受教育年限比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。中重度OSAHS患者组的体重指数（BMI）高于健康对照组，MoCA、MMSE评分则低于健康对照组（均P＜0.05），具体见表1。中重度OSAHS组的AHI经检验服从正态分布，以±s表示，为（46.55±21.45）次/h。

表1 2组研究对象的一般资料及认知功能的比较

2.2组研究对象局部CBF之间的差异

与健康对照组相比，中重度OSAHS组右侧顶叶白质、左侧顶叶白质、右侧尾状核头、左侧壳核、左侧海马局部CBF减低。具体情况见表2。

表2 2组研究对象各脑区脑血流量（CBF）值比较

3.中重度OSAHS患者组低灌注脑区CBF值与AHI、MoCA、MMSE评分的相关性分析

中重度OSAHS患者双侧顶叶白质、右侧尾状核头、左侧壳核CBF值与AHI呈负相关，右侧尾状核头、左侧壳核、左侧海马CBF值与MoCA、MMSE评分均呈正相关，具体情况见表3及图3、4。

表3 OSAHS患者组低灌注脑区CBF值与MoCA、MMSE评分、AHI的相关性分析

讨 论

目前已有研究证实OSAHS是轻度认知功能障碍和痴呆的风险因素［3］，大脑特定脑区结构、功能的变化可能是OSAHS患者表现认知障碍的病理机制。有学者发现OSAHS患者存在脑微观结构的损伤［4-5］，但是脑血流动力学的改变可能发生于结构改变之前［6-7］。因此，早期发现OSAHS患者CBF的变化对预防其发生更严重的并发症有重要意义。3D-ASL通过利用自体动脉血中的水分子作为内源性示踪剂，可以在无创情况下定量测量CBF的变化［8］，可重复性高，这对监测疾病进展并及时进行干预有很重要的意义。

本研究发现中重度OSAHS患者在双侧顶叶白质、右侧尾状核头、左侧壳核、左侧海马CBF值较对照组减低，且双侧顶叶白质、右侧尾状核、左侧壳核减低的CBF值与AHI呈负相关，表明OSAHS患者部分脑区CBF随着疾病严重程度的增加而降低。造成OSAHS患者局部CBF改变的机制尚未明确阐明。脑血管自身调节机制丧失可能是其中的一种原因。大脑是人体耗氧量最高的器官，提供足够的氧气对大脑至关重要。大脑存在自身的调节机制，在正常情况下下降的氧气水平会促进血管扩张，从而增加脑血流量和氧气输送到大脑，但是OSAHS会造成持续慢性缺氧状态，导致脑血管损伤和自我调节机制丧失，最终导致CBF下降［9］。引起血管调节区域的损伤也会导致局部CBF值的下降，并可能导致进一步的认知功能障碍［6］。夜间发生呼吸暂停和低通气导致间歇性的低氧可导致全身炎症反应、氧化应激、内皮功能障碍可能是另一种机制，Chen等［10］报道了OSAHS患者多脑区CBF降低与白细胞凋亡增加有关，表明低氧刺激全身炎症反应的发生。低氧诱导因子的产生会进一步促进炎症反应，加剧血管内皮细胞功能损伤。缺氧、再氧合会产生大量活性氧类，促进氧化应激反应，这可能进一步限制了大脑修复机制［11］。局部脑灌注减低损伤神经元导致进一步的认知障碍发生。Mareky等［12］揭示了OSAHS患者经持续气道正压通气（CPAP）治疗后脑结构的改善可能是由于CBF的增加，进一步表明脑血流的改变可能是结构改变的基础。但该研究选用传统的对比剂灌注成像，属于侵入性检查，而3D-ASL可在无需注射对比剂的情况下观察OSAHS患者脑血流灌注的变化。

本研究发现的一些灌注减低的脑区与以前的研究结果基本一致［7，10］。右侧尾状核头、左侧壳核、左侧海马减低的CBF值与MoCA、MMSE评分呈正相关，表明脑血流灌注减低与认知损伤有关。笔者认为纹状体是OSAHS患者脑灌注改变的重要区域，纹状体位于大脑基底节区，包含尾状核和壳核，纹状体接收大脑皮层、丘脑、脑干等的投射纤维，均经苍白球传

出，主要参与运动控制、运动学习、奖赏、记忆、情绪的调控，在认知、决策中发挥重要的作用［13］。本研究发现OSAHS患者壳核和尾状核的血流灌注减低，且与MoCA、MMSE评分呈正相关，壳核和尾状核的血流灌注减低可能是OSAHS患者发生认知功能障碍的原因。海马作为人体的记忆系统，具有储存短期记忆、长期记忆以及空间定位的作用［14］。本研究发现左侧海马CBF值与MoCA、MMSE评分呈正相关，研究发现大部分患者的延时记忆存在缺陷，海马的血流灌注改变与OSAHS患者记忆受损有密切的关系。脑血流灌注的降低导致神经细胞出现缺血缺氧性损伤，细胞膜能量泵衰竭使膜通透性受损，导致轴突和神经元细胞肿胀，如脑血流灌注无法纠正，则脑细胞损伤甚至死亡，从而影响认知功能。脑双侧顶叶白质灌注减低与毛新峰等［15］研究结果一致，大脑白质的低灌注状态对OSAHS患者发生脑缺血性疾病有重要的预测意义。OSAHS患者睡眠期间发生多次呼吸暂停事件，在此期间脑CBF值会进一步降低，因此发生缺血性脑血管病的概率更大。其次，脑血流的减少及间歇性的缺氧状态会导致供应深部白质的脑小血管发生动脉硬化，从而破坏细胞膜及轴突、髓鞘，最终导致认知障碍的发生。CBF值在评估OSAHS患者不同脑区的缺血程度及认知功能障碍从而指导临床早期干预有重要的价值。

但本研究存在一定局限性：本研究由于样本量较小，数据的可靠性有待扩大样本量进一步研究来证实；女性研究对象总体上较少，我们的研究尚不能排除不同性别对OSAHS患者脑CBF差异的影响。另外，肥胖与OSAHS关系密切，BMI对OSAHS脑功能及认知是否有影响有待进一步研究。在接下来的研究中，我们将致力于进一步扩大样本量及评估性别、BMI等多种混杂因素对OSAHS患者脑功能的影响。

总之，3D-ASL可以灵敏地发现OSAHS患者与认知相关的多个脑区的血流量的变化，随着疾病严重程度的加重，脑血流灌注减低，可能对认知功能造成进一步的损伤。因此，早期干预纠正OSAHS患者脑血流量的改变对预防进一步发生认知障碍有重要的意义。