人类辅助生殖技术用医疗器械标准体系的构建研究

毛 歆 韩倩倩

中国食品药品检定研究院，北京 102629

近年来，随着人类辅助生殖技术的发展，对辅助生殖技术用医疗器械的需求也在逐渐增加。由于在操作过程中该类器械会与生殖细胞直接接触，因此要对其质量和安全性给予高度重视并严格监管。

控制产品质量、监管其安全性的一个重要手段是标准，标准也是产业发展中的重要组成部分。医疗器械标准是医疗器械监管的技术依据，是对医疗器械行业发展具有重大影响力的技术文件[1-2]。医疗器械标准包括国家标准和行业标准，是由国家级标准管理部门组织制定，在规范医疗器械的科研、生产、流通、使用等环节中起到了重要作用[3-5]。

一定范围内的标准依据其内在联系所形成的科学有机整体即为标准体系，标准体系是标准化工作发展和管理的基本依据。标准体系的构建既是标准化工作的顶层设计工作，又是基础工作[6-8]。分析研究并构建辅助生殖医疗器械标准体系，可以全面地了解标准状况，为开展科学、统一的质量评价提供必要的依据，并为产品的上市审批提供技术支撑，对于完善行业标准，提升行业标准化水平有着积极的意义。

1 产品现状

辅助生殖技术用医疗器械的使用贯穿辅助生殖技术的全流程，这类器械主要分为三大类，分别为培养用液类产品、器具类产品和设备类产品。其中培养用液类产品有卵裂培养液、囊胚培养液、配子及胚胎处理液、胚胎序贯培养液等；器具类产品有穿刺取卵针、胚胎移植导管、人工授精导管、玻化冻存管、体外受精显微操作管、一次性冷冻支架等；设备类产品有胚胎培养箱、辅助生殖激光系统、显微注射显微镜、体外受精超净工作台等。国家药品监督管理局网站的医疗器械数据库查询结果显示，截至2021 年7 月，辅助生殖技术用医疗器械产品有效注册证167 个，其中国产产品59 个，进口产品108 个。国外企业占据着大部分市场份额，如瑞典的Vitrolife、澳大利亚的COOK、德国的CooperSurgical、美国的IRVINE，以及英国、日本等的企业。进口产品主要以体外辅助生殖用液为主，如Vitrolife 就有23 个获证辅助生殖用液产品。近5 年国内开展辅助生殖技术用医疗器械研发和生产的企业也不断涌现，如威高新生、山东瑞柏、成都艾伟孚、广州和弘等，多达30 家。国产产品线以辅助生殖导管、穿刺取卵/取精针以及微型工具为主，但辅助生殖用液类产品较少，仅占该类全部获证产品数量的7%。尽管目前国产产品的获证比例不大，但从整体上看，国产产品数量正逐年增加，且已初步布局。

2017 年8 月31 日，原国家食品药品监督管理总局发布新版《医疗器械分类目录》（2017 年第104 号公告）[9]，辅助生殖医疗器械纳入子目录18“妇产科、辅助生殖和避孕器械”范畴，该子目录有7 个一级产品类别，辅助生殖器械序号为18-07；根据临床预期用途又细分为5 个二级产品类别，分别为18-07-01辅助生殖导管、18-07-02 辅助生殖穿刺取卵/取精针、18-07-03 辅助生殖微型工具、18-07-04 体外辅助生殖用液和18-07-05 辅助生殖专用仪器。其中，18-07-01、18-07-02 和18-07-03 类产品作为Ⅱ类医疗器械管理，18-07-04 按照Ⅲ类医疗器械管理，18-07-05 辅助生殖专用仪器中用于观察、培养、提供洁净操作环境的仪器按照Ⅱ类医疗器械管理。

2 标准化现状

2.1 国际标准

目前没有查询到国外发布的辅助生殖技术用医疗器械相关标准，但有一些指南性文件，如欧盟委员会健康与消费者部于2012 年1 月发布了MEDDEN 2.2/4[10]，是欧盟医疗器械指令下体外受精/辅助生殖产品的一致性评价指南，目前仍在执行。美国FDA 于2019 年6 月发布了辅助生殖技术用医疗器械的鼠胚试验指南（草案），于2021 年1 月正式实施[11]。

2.2 国内标准

为了适应国内辅助生殖技术用医疗器械产业的迅猛发展，2014 年由中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）牵头，成立了人类辅助生殖技术用医疗器械标准化技术归口单位。截至目前，归口单位已组织制定了9 项推荐性行业标准，其中已发布7 项，制定中2 项，已发布的标准中包含1 项基础标准、4 项方法标准和2 项产品标准。具体标准信息见表1。

表1 我国已制定的人类辅助生殖技术用医疗器械行业标准

3 构建思路

3.1 总体原则

构建标准体系要紧紧围绕四项基本原则：目标明确、全面成套、层次适当、划分清楚[6]。

目标明确是指要明确标准化对象[12]，既要反映和固化行业已有的业务技术成果和管理经验，又要明确行业的发展方向和关键领域，注重运用标准化这一条“牵引线”，支撑和引导全行业的业务、服务和管理工作的持续、健康发展。人类辅助生殖技术用医疗器械标准体系构建的目标就是此类医疗器械产品，针对产品应符合的技术要求和指标的标准可归为产品标准；针对产品的安全性、有效性进行评价的标准可归为方法标准；针对某一类或某几类产品需满足的通用要求所制定的标准可归为通用标准；此外还应有术语分类标准及其他标准等。

全面成套是指需结合已经制定或发布的标准及本行业未来的发展方向，弥补领域上的缺口，构建一个具有整体性的体系，包括子体系。目前已经制定的标准中，产品标准集中在器具、耗材类，方法标准集中在某一类特定成分的分析上。对于培养液类产品的通用要求、专用仪器设备类产品及有效性评价方法领域，尚未建立相关标准，这可以作为下一步工作的重点，以弥补领域上的缺口，使整个体系更全面。

层次适当是指标准体系并不是围绕着标准化对象的各类散在标准的简单组合，而是具有一定的层次，层次是系统在结构或功能方面的等级秩序，各层次之间形成个性与共性、指导和制约、协调和补充的关系，分明的层次才会有清晰的条理。对辅助生殖类医疗器械产品而言，可以考虑针对某一类或某几类产品，从个性标准出发，归纳总结出一些共性的技术指标或通用要求作为共性标准并上移一个层次，这样可以将一些共性要求整合编入通用要求中，有利于标准内容的合理统筹，也避免文本篇幅冗长。

划分清楚是指需要覆盖行业的各个专业领域，将各领域融合到各层次各子体系中去，要广泛涵盖已经成熟的、能够被标准化的对象，包括产品、方法、流程等，避免遗漏；同时，边界要清晰明确，确定标准化对象的适用范围。某些标准化对象有可能涉及几个行业，针对某一行业的标准体系就要避免与其他行业交叉重复。因此，在制定辅助生殖类器械的标准体系时，既要覆盖该行业内所有能被标准化的对象，又要与妇产科、计划生育手术器械等领域有所区分。

围绕上述原则，针对辅助生殖类医疗器械产品本身的技术特点及质量控制重点和风险，同时结合医疗器械标准体系的行业背景，本文将从以下四个方面进行标准体系的设计。

3.2 基础与通用标准

基础标准部分应重点关注辅助生殖术语的标准。2015 年发布的YY/T 0995-2015[13]中规定了人类辅助生殖技术中的体外受精-胚胎移植技术及其衍生技术所使用的医疗器械的术语和定义，现已实施满5 年，此标准对于辅助生殖领域的基本术语和定义起着统一和规范的作用。随着产业的发展，一些术语可能已不再适合目前的发展形势，因此需及时关注术语的变化并启动术语和定义的修订工作。对于通用标准部分，应关注与风险管理相关的共性要求。基础与通用标准的确定也有助于后续工作的开展。

3.3 产品标准

如前所述，辅助生殖类产品主要包括器具类、体外用液和专用仪器三个部分。器具类产品主要包括《医疗器械分类目录》中的辅助生殖导管、辅助生殖穿刺取卵/取精针和辅助生殖微型工具。辅助生殖导管一般由高分子材料制成，用于导引、移植等操作；辅助生殖穿刺取卵/取精针通常由针管、胶塞接口、负压连接头、真空管等组成，用于取卵或取精；辅助生殖微型工具则包括显微操作时用于注射、持卵、剥离等微型管状和针状工具，还包括与生殖细胞和胚胎直接接触的器皿、盘板等。这三类器具产品因直接接触配子或胚胎，所以均应无菌。此类产品除关注原材料及包装材料的安全性之外，应关注其物理性能、化学性能、生物学性能并进行生物学评价。2020 年发布的2 项产品标准YY/T 1698-2020[14]和YY/T 1718-2020[15]均为器具类产品标准。前者规定了辅助生殖穿刺取卵针的组成、要求、试验方法等，适用于辅助生殖穿刺取卵针在超声波引导下对卵巢穿刺抽吸卵泡液获取卵母细胞；后者规定了胚胎移植导管的组成、要求、试验方法等，适用于将配子、合子、卵裂期胚胎或囊胚向子宫腔内或输卵管内移植用的胚胎移植导管。2019 年组织制定的《人类辅助生殖技术用医疗器械人工授精导管》规定了人工授精导管的产品结构和组成、设计属性、要求和试验方法等，适用于经阴道插入子宫腔内注入体外处理后精子，或子宫颈内注入体外处理后精液，进行人工授精的辅助生殖技术用人工授精导管[16]。

体外辅助生殖用液用于辅助生殖技术中配子和胚胎在体外培养、转移、储存的过程，需包含能量物质（如氨基酸、葡萄糖、丙酮酸盐等）及纯化水等，以提供配子和胚胎所需的必要的生长发育环境，因此体外用液的质量是决定该技术能否成功的关键。鉴于体外用液的配方各异，预期用途不同，宜对此类产品提出相关的原则性要求，具体性能参数由各制造商自行规定。

辅助生殖专用仪器用于在体外对配子、胚胎等进行加热/冷冻、培养、动态监测、分析，对受精卵进行辅助孵化，观察配子胚胎形态、评估发育能力等过程，由温控系统、操作系统、光学系统、机械部分等的其中一种或几种组成。依据各自的预期用途，对其性能、安全、电磁兼容等应有不同的规定。

3.4 方法标准

制定方法标准的目的是对辅助生殖类产品的安全性及有效性进行评价。对于安全性标准，需考虑特殊毒性评价、特定成分、参数表征等，关注与产品稳定性及特殊毒性相关的小分子残留物、降解产物、所含药物成分的种类与含量及相关物理机械性能参数的表征。2016 年发布的YY/T 1434-2016 规定了体外鼠胚试验方法，适用于与配子和/或胚胎接触的辅助生殖技术用医疗器械的安全性评价[17]；2017 年发布的YY/T 1535-2017 规定了直接/间接与精子接触的辅助生殖技术用耗材及试剂的精子毒性试验方法，适用于评价与精子、卵母细胞、胚胎直接接触的培养液类及器具、耗材类产品可能产生的毒性风险[18]；2021 年发布的YY/T 1688-2021 规定了对小鼠囊胚细胞进行染色和计数的试验方法，适用于与配子和/或胚胎直接或间接接触的辅助生殖医疗器械的安全性评价[19]。此外，体外培养用液中添加的游离氨基酸为细胞提供了生长的基础原料，添加的是否充足、比例是否得当，不仅影响细胞生长的效果，还直接关系着胚胎的健康，因此需对氨基酸的含量进行准确测定。2020 年发布的YY/T 1695-2020 规定了用氨基酸分析仪法、高效液相色谱串联三重四极杆质谱仪法和高效液相色谱柱前衍生法三种方法检测辅助生殖培养用液中的氨基酸成分，适用于培养用液中所含甘氨酸等19 种氨基酸的定量分析[15]。然而，过多的氨又会显著减少囊胚细胞数量，抑制内核细胞群发育，增加细胞凋亡，因此有必要对氨的含量进行严格控制，因此2021 年组织制定了《人类辅助生殖技术用医疗器械 培养用液中铵离子的测定》，用于含氨基酸和/或蛋白质的人类辅助生殖技术用培养用液中铵离子的含量测定[20]。对于有效性标准，需关注产品使用性能相关指标要求及验证方法，如对于精子梯度分离液，应关注其分离性能及精子的回收率等，对精子制动液则要考察其对精子的制动性能。此外，体外用液与包材的相互作用也需考虑。

3.5 其他标准

根据辅助生殖技术用医疗器械的特殊风险，制定体现辅助生殖技术用医疗器械个性特征的设计属性要求及环境的特殊控制要求。

4 讨论

本文简要介绍了辅助生殖技术用医疗器械的产品现状，较为系统地梳理了国际国内的标准化情况，围绕构建标准体系的总体原则，从基础与通用标准、产品标准、方法标准及其他标准四个方面进行分析并提出了标准体系的建设思路，覆盖范围全面，且专属性强，有助于引导辅助生殖技术用医疗器械标准化工作科学有序开展，促进产业的健康、可持续发展。

随着辅助生殖技术的发展，辅助生殖用器械种类将越来越多，所需标准的数量也将逐年增加。在标准的制定上，应逐渐将关注点转移到对现有个性标准的全面分析和研究上，并结合业务实际，分析标准中的要素、环节、相互关系等，从一定范围的个性标准中提取出共性特征，制定如通用导则、要求、规程、指南等（如培养用油的通用要求）。开展辅助生殖医疗器械使用性能和临床有效性验证方法的研究，根据此类器械的特殊风险，制定体现其个性特征的设计属性要求（如容器包装、原材料及水、产品稳定性等的特殊考虑）及环境的特殊控制要求（如震动、电磁及温度变化等）。

行业的发展和监管的需求将会使现有的评价体系和标准体系不断面临新的挑战，因此要始终把标准体系看作一个开放性的系统，不断对其进行评价、改进、补充和完善[21-25]，充分发挥标准的规范和引领作用。