健脾养血方联合化疗治疗胃癌的临床效果

李成银 徐忆芳 赵井苓 龚红卫 鞠梦莹 杨 杰 朱 露

1.湖北省中医院肿瘤科，湖北武汉 430061；2.湖北中医药大学黄家湖医院妇产科，湖北武汉 430065；3.湖北中医药大学中医临床学院，湖北武汉 430065

2020 年全球癌症统计显示胃癌发病率居第五位，死亡率居第四位[1-2]。早期发现、诊断比较困难，其确诊时中晚期居多。中晚期胃癌患者无法靠单纯手术根治，需要多学科、多手段的综合治疗。化疗是胃癌的重要治疗手段之一[3]，但是化疗毒副作用大、效果有限[4-5]。因此，如何提高化疗效果、降低化疗毒副作用，保证化疗按时、按疗程、足量进行，正是临床亟待解决的问题。本课题组在既往工作中发现，胃癌化疗期间联合中医药有增效减毒的作用[5-6]。结合文献[7-8]与临床实际，本课题组还进一步发现胃癌化疗的患者多表现为食少纳呆、神疲懒言、面色淡白萎黄、心悸等，辨证多为脾虚证、血虚证，治疗上多运用健脾、养血等法可使患者获益，并逐渐形成协定处方——健脾养血方。本研究观察口服健脾养血方对胃癌化疗的效果及毒副作用的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取湖北省中医院（以下简称“我院”）2018 年1 月至2020 年12 月收治的气血亏虚证胃癌患者120例，按抽签法将其分为两组。对照组60例，其中男34例，女26例；年龄38～77 岁，平均（57.65±6.93）岁；病理类型：低分化腺癌25例、中分化腺癌16例、黏液腺癌10例、印戒细胞癌9例；分期：ⅡB 期5例、ⅢA 期11例、ⅢB 期12例、ⅢC 期15例、Ⅳ期17例；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分（1.18±0.67）分。观察组60例，其中男37例，女23例；年龄41～78 岁，平均（60.62±7.38）岁；病理类型：低分化腺癌25例、中分化腺癌14例、黏液腺癌13例、印戒细胞癌8例；分期：ⅡB 期6例、ⅢA 期9例、ⅢB 期12例、ⅢC 期14例、Ⅳ期19例；ECOG评分（1.25±0.42）分。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究符合并遵循我院伦理委员会制订的伦理学标准（伦理批号：HBZY2017-C46-01）。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①经细胞学或组织病理学检查确诊为胃癌；②参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]，辨证分型属气血亏虚证：主证为神疲懒言、面色淡白萎黄，头晕眼花、心悸，次证为手足麻木、胃脘疼痛、食少纳呆、食后腹胀、大便异常，舌淡、脉虚细；③符合《胃癌诊疗规范（2018 年版）》[10]的化疗指征；④ECOG评分≤2 分；⑤年龄18～78 岁，男女均可；⑥预计生存期≥3 个月。

1.2.2 排除标准 ①难以耐受化疗；②对本研究使用的药物过敏。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予以卡培他滨联合奥沙利铂（Capecitabine and Oxaliplatin，CAPOX）方案化疗。注射用奥沙利铂（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司）130 mg/m2，静脉滴注，d1；卡培他滨片（生产厂家为齐鲁制药有限公司，国药准字H20133361），1000 mg/m2，口服，2 次/d，d1～14。3 周为1 个疗程，治疗2 个疗程。

1.3.2 观察组 在CAPOX 方案化疗的基础上，口服健脾养血方煎剂。方药组成如下：太子参、熟地黄、地龙、枸杞子、茯苓、炒白术、天门冬各15 g，姜半夏、黄柏、三棱、砂仁（后下）、莪术、甘草各10 g，龙眼肉6 g。1 副/d，加水600 ml，先浸泡0.5 h，大火煎开计时，煎煮0.5 h，煎取300 ml，分2 次温服。化疗开始的同时口服中药至末次化疗结束后3 周，考虑临床实际，准许每个疗程暂停汤药3～5 d。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候评分 每一个主证按照轻重程度记为0、2、4、6 分；每一个次证按照轻重程度记为0、1、2、3 分；舌象、脉象无异常记0 分，有异常记1 分；得分越高，症状越严重[9]。

1.4.2 生活质量 采用ECOG 评分，完全正常记0 分，不能进行剧烈的体力活动记1 分，白天卧床时间＜50%记为2 分，白天卧床或坐着的休息时间≥50%记为3 分，无活动能力记为4 分，死亡记为5 分[11]。

1.4.3 肿瘤标志物 采用电化学发光法检测肿瘤标志物，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（罗氏诊断公司）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）（罗氏诊断公司），治疗前7 d 内、治疗后21～28 d 检测。

1.4.4 化疗毒副作用发生率的比较 Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制发生率，包括白细胞、血小板、血红蛋白[12-15]。其他毒副作用的发生率[12]，包括肝肾功能、胃肠道反应、外周神经毒性。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0 对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，比较采用t 检验；计数资料采用例数和百分率表示，比较采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

观察组完成55例，脱落5例；对照组完成54例，脱落6例，本研究最终纳入109例研究对象。

2.1 两组治疗前后中医证候评分比较

治疗后两组中医证候评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后中医证候评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后中医证候评分比较（分，±s）

2.2 两组治疗前后ECOG 评分比较

观察组治疗前后ECOG 评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。对照组治疗后ECOG 评分高于治疗前，观察组ECOG 评分低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后ECOG 评分比较（分，±s）

注 ECOG：美国东部肿瘤协作组

2.3 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较

治疗后两组CEA、CA19-9 均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较（ng/ml，±s）

表3 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较（ng/ml，±s）

注 CEA：癌胚抗原；CA19-9：糖类抗原19-9

2.4 两组化疗毒副作用发生情况比较

治疗后，观察组血红蛋白Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经毒性发生率低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组化疗毒副作用发生情况比较[例（%）]

3 讨论

近年来，多篇文献报道化疗联合中药治疗有提高恶性肿瘤患者的生活质量、降低恶性肿瘤化疗的毒副作用、提高化疗的有效率、预防患者复发及转移等作用[16-19]。

胃癌属中医学“积聚、胃脘痛、噎嗝、反胃”等范畴，本病系饮食失节或忧思过度导致脾胃功能受损，运化水谷功能失司，气机升降失常，癌毒内生，气凝痰聚，气、痰、瘀、毒互结成疾[20]。其本质在于脾胃受损，“脾为后天之本，为气血生化之源”，加之恶性肿瘤化疗药物伤脾败胃，故其证多数脾虚、血虚，治疗当从健脾补血方面考虑。本课题组既往研究表明，健脾养血汤对化疗药物所致外周血细胞（白血病、血小板、红细胞）下降及消化道反应（恶心、呕吐等）有效[21]。健脾养血方以性平、味甘、微苦，有补气健脾作用的太子参为君药，太子参具有激活巨噬细胞、调节免疫功能、提高机体抗病能力等效果[22]。臣药以炒白术、茯苓加强健脾益气和中的功效。佐以姜半夏和胃止呕，兼以燥湿化痰，地龙利尿平喘兼以清热通络。地黄、枸杞等补肾养血。三棱、莪术具有消积止痛、破血消瘀之效。动物实验发现，三棱的水提物能够提高血清中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-2 水平，能够加强荷瘤鼠的免疫能力，起到抗肿瘤的效果[23]。莪术醇瘤苗作用于荷瘤小鼠SGC-7901 胃癌细胞具有抑制胃癌复发转移，提高存活率的作用[24]。健脾养血方从祛邪和扶正两个方面共奏和中止呕、益气健脾、解毒养血之功，从而促进胃肠道功能的恢复，利于骨髓造血功能的修复，减轻化疗药物毒性。有研究基于网络药理学从系统层面成功揭示了成分-靶点-疾病的作用机制[25-26]，侧面展现了中药复方“多成分、多靶点、系统调节”的独特优势，推测中药方剂可能具有防治胃癌的效用。

诸多研究显示胃癌治疗方剂多具有益气、养血、健脾、和中等功效[27-28]。本研究以治疗气血亏虚证的健脾养血方为治疗手段，用于胃癌的辅助治疗，治疗后，观察组中医症状改善和ECOG 评分所反映的生活质量均明显优于对照组，肿瘤标志物的表达也在下降，且明显优于对照组，均体现了健脾养血方在胃癌化疗中的增效作用。治疗过程中两组均有不良反应的发生，两组血红蛋白Ⅱ～Ⅳ度骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经毒性发生率低于对照组，提示健脾养血方可以减轻胃癌化疗的毒副作用。两组肝肾功能异常的发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05），提示中草药正确使用一般不会造成肝肾损坏。

综上所述，健脾养血方在胃癌化疗中起到了增效减毒的作用。但本研究纳入样本量有限、观察时间短，统计的结果有限，需要多中心、大样本深入研究，验证健脾养血方的临床应用价值。