SGLT2 抑制剂对2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管不良事件影响的meta 分析与试验序贯分析

周欣荣 李 艳 朱嘉俊 王 宁

1.新疆医科大学第一附属医院心血管病中心监护室，新疆乌鲁木齐 830054；2.新疆医科大学第一附属医院综合内二科，新疆乌鲁木齐 830054

2型糖尿病是常见的代谢性疾病[1]。心血管疾病包括心肌梗死、脑卒中、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、心房颤动和心力衰竭[2]。2型糖尿病是心血管疾病的独立危险因素但并非唯一因素。因此任何糖尿病治疗药物对患者心血管疾病的影响仍需评估。钠-葡萄糖耦联转运体2（sodium-glucose linked transporter 2，SGLT2）抑制剂是一类新型降糖药[3-4]，如达格列净、恩格列净等均在临床中应用且降糖效果良好[5]。然而，SGLT2 抑制剂对2型糖尿病患者心血管疾病的影响尚不明确。因此，本研究旨在评估SGLT2 抑制剂对2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管不良事件的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中英文数据库中有关SGLT2 抑制剂对2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管不良事件影响的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。纳入标准：①2型糖尿病合并心血管病的患者；②使用SGLT2 抑制剂治疗且包含以下结局指标：心血管病死亡率、因心力衰竭入院率、全因死亡率；③RCT；④经临床试验注册。排除标准：①以学位论文等其他形式发表；②临床试验注册号重复的文献。

1.2 检索方法

检 索PubMed、Cochrane Library、Google scholar、万方、知网、中国生物医学数据库，检索时间为建库至2021 年4 月。检索词包括：SGLT 2 Inhibitors、Diabetes、钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂、糖尿病。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由两名参与者独立完成文献筛查、资料提取和质量评价，纳入研究质量评价标准参考Cochrane 手册[6]。

1.4 统计学方法

采用RevMan 软件进行meta 分析。计数资料meta 分析结果采用相对危险度（relative risk，RR）作为效应量。若P ≥0.5，I2≤50%，说明异质性较小，采用固定效应模型；若P ＜0.5，I2＞50%，说明异质性较大，采用随机效应模型。试验序贯分析法（trial sequen tial analysis，TSA）[7]用于评估后续研究对meta 分析结果的影响。GRADE 证据质量评价[8]用于评估meta 分析结果的证据等级。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略共检索得到664 篇，最终纳入文献6 篇[9-14]，共计30 534例患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入6 项[9-14]基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 方法学质量评价及GRADE 证据质量评价结果

研究均为高质量，方法学质量评价结果见表2。GRADE 证据质量评价结果显示meta 分析结果质量等级均为“高”。见表3。

表2 纳入研究的方法学质量评价

表3 GRADE 证据质量评价

2.4 meta 分析结果

2.4.1 心血管病死亡率 共计5 项[9-11,13-14]RCT 描述了心血管病死亡率。各研究间异质性较大（I2=57%，P=0.05），采用随机效应模型。结果显示，SGLT2 抑制剂组心血管病死亡率低于安慰剂组（RR=0.84，95%CI：0.72～0.99，P=0.03）。见图2。

2.4.2 因心力衰竭入院率 共计6 项[9-14]RCT 描述了因心力衰竭入院率。各研究间无异质性（I2=0%，P=0.68），采用固定效应模型。结果显示，SGLT2 抑制剂组因心力衰竭入院率低于安慰剂组（RR=0.67，95%CI：0.60～0.73，P ＜0.000 01）。见图3。

2.4.3 全因死亡率 共计6 项[9-14]RCT 描述了全因死亡率。各研究间异质性较小（I2=34%，P=0.18），采用固定效应模型。结果显示，SGLT2 抑制剂组全因死亡率明显低于安慰剂组（RR=0.85，95%CI：0.78～0.92，P ＜0.0001）。见图4。

2.5 纳入研究的TSA 结果

基于心血管病死亡率的5 项[9-11,13-14]RCT 的TSA结果可见Z 曲线与传统界值线、TSA 界值线均相交，显示meta 分析结果已提前得到肯定的结论。见图5。基于全因死亡率的6 项[9-14]RCT 的TSA 结果可见Z 曲线与传统界值线、TSA 界值线及RIS 线均相交，提示meta 分析结果得到了相对肯定的结论且不需要更多试验加以证明。见图6。

3 讨论

2型糖尿病和心血管疾病是互为因果的同源疾病[15]。高血糖状态持续损伤动脉内皮细胞，导致冠状动脉及心脏内微血管病变[16]。心血管疾病则是糖代谢异常的高危人群[17]。传统研究认为，降低血糖即可缓解高血糖对心脏的损害作用。然而，近期大样本试验显示降糖药并未发挥良好的保护效应[18]。SGLT2 抑制剂的心脏保护作用仍存在争议。有研究认为，2型糖尿病患者无论是否伴有心脏动脉粥样硬化风险，达格列净均未降低不良心血管事件发生率[19]。另有研究则认为SGLT2 抑制剂具有心脏保护作用[20-21]。

TSA 是估算meta 分析所需样本总量及决定何时停止更新meta 分析的统计学方法[22]。TSA 可减少因随机误差导致的假阳性结果，同时还能估算meta 分析所需样本量，为临床试验提供了终止标准[23]。本研究TSA 结果显示，meta 分析结果得到了相对肯定的结论，且不需要更多试验加以证明。

SGLT 是葡萄糖进入细胞的主要媒介，其中SGLT2更为重要[24]。2型糖尿病患者近端肾小管SGLT2 表达高于正常人，导致尿葡萄糖再吸收量增加[25]。SGLT2抑制剂不仅减少尿葡萄糖再吸收，同时还能减少钠吸收发挥降血压作用[26]。

本研究仍存在以下局限性：①各研究药物种类及纳入患者的心脏病史等存在差异，可能增加本meta分析的临床异质性。②所纳入研究均为英文文献且试验地区主要为北美洲或欧洲，可能增加本meta 分析的信息偏倚。

综上所述，SGLT2 抑制剂可为2型糖尿病合并心血管疾病患者发挥良好的心脏保护作用。