长期孤立性巨天冬氨酸转氨酶升高1例报告

李东泽， 屈蒙蒙， 游绍莉， 吕 飒

解放军总医院第五医学中心 a.肝病医学部， b.感染医学部， 北京 100039

1 病例资料

患者女性，32岁，主因 “发现AST升高7年”于2020年5月27日到门诊就诊。患者于2013年单位体检时发现肝功能异常，AST 212 U/L，ALT 23 U/L， ALP 86 U/L、GGT 28 U/L、 TBil 14.7 μmol/L，HBsAg及抗-HCV(-)，肝脏、心脏彩超无异常，无不适症状，未予特殊治疗。以后每年均进行体检，并于2019年3月正常生育一女，孕期内其他检查亦无特殊变化，AST均在200～250 U/L。2020年5月为查明原因在烟台传染病医院住院，检查自身抗体、血沉、甲状腺功能、肾功能、心肌酶谱、血糖均正常。行肝穿刺病理检查提示：肝内轻度非特异性炎症。为进一步明确AST升高原因至本院门诊就诊。患者自幼生活在山东烟台，现从事办公室职员工作，无特殊毒物接触史，不吸烟饮酒。幼年患中耳炎，现偶尔发作及耳鸣，听力正常。2017年—2018年曾间断口服调理月经中药。父母及姐姐肝功能检测均正常。查体：皮肤巩膜无黄染，肝掌蜘蛛痣阴性，腹软，肝脾肋下未触及，肝区无叩痛。本院门诊检查回报：Alb 42 g/L、GLO 29 g/L、TBil 12.7 μmol/L、ALT 10 U/L、AST 278 U/L、ALP 79 U/L、GGT 20 U/L、TBA 3 μmol/L、CHE 7215 U/L；血常规、凝血功能、肾功能、血糖、血脂、电解质、尿常规、大便常规均正常； AFP 3.2 ng/mL；铜兰蛋白、24 h尿铜正常；血沉、免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、血清蛋白电泳均正常； 抗核抗体1∶100阳性，抗线粒体抗体阴性，抗平滑肌抗体阴性，抗肝肾微粒体抗体阴性，甲状腺功能、抗甲状腺自身抗体正常； 甲、戊肝抗体均阴性；抗-HBs阳性，抗-HBe阳性，抗-HBc阳性，抗HCV、抗CMV-IgM、抗CMV-IgG、抗EBV-IgM阴性；CMV-DNA定量<100 IU/mL、EBV-DNA定量<100 IU/mL；肝脏彩超未见异常。肝脏瞬时弹性检测：6.7 kPa，脂肪衰减：196 db/m。行肝穿病理会诊提示：小叶内未见明显炎症坏死，肝细胞轻度水肿，汇管区无扩大(图1)。眼科就诊未查到K-F环。按照文献报道，将血清样本在冰箱4 ℃保存24 h后检测AST 仍为257 U/L。遂订购聚乙二醇(PEG)试剂，嘱患者择期再次来本院行PEG沉淀法进行平行AST检测，抽3管全血后，离心得到血浆，1份不予特殊处理，1份与0.9%NaCl混匀，1份与24% PEG 6000混匀，室温孵育30 min后再次离心，取上清送检验科检测。结果显示为AST未处理288 U/L，ASTNaCl134 U/L，ASTPEG7 U/L。PEG沉淀活性(%PPA)=100×[(ASTNaCl-ASTPEG)/ASTNaCl=100×[(134-7)/134]=94.78。行基因检测结果回报：该样本在外显子水平未发现明确和疾病相关的拷贝数变异致病情况。最终诊断：巨天冬氨酸转氨酶(macro-AST)血症。患者至目前随访1年，肝功能无明显变化。

注：肝小叶内未见炎症坏死，肝细胞轻度水肿，汇管区未见炎症及纤维化。图1 肝组织病理结果(HE染色，×200 )Figure 1 Pathological results of liver tissue (hematoxylin-eosin staining，×200 )

2 讨论

本患者长期孤立性AST升高，无运动过量、肌肉疼痛、心脏不适等症状，经过全面检查，排除肝脏、肌肉、心脏、自身免疫等特异性病变，通过实验室特殊检测最终明确为巨酶血症。

巨酶，最早报道于1964年[1]，是在病理或生理条件下血浆中的酶与免疫球蛋白等物质形成分子量较大的聚合物，因其不易通过肾脏排出，可以持续存在于体内。通常，巨酶包括巨淀粉酶、macro-AST、巨碱性磷酸酶、巨肌酸激酶、巨乳酸脱氢酶等，其中巨淀粉酶最常见[2]。

macro-AST最早报告于1978年[3]，是在2名健康成年女性血清中发现的，以后陆续有少量病例报道。macro- AST血症比较罕见，在没有肝脏疾病的人群中发病率为0.014%～9.09%[4-5]。一般常见于60岁以下女性，甚至年龄很小的儿童[6]。检索文献数据库发现，我国关于macro-AST血症的报道很少，截至2021年7月仅有4篇文章发表[7-10]，包括7例患者，其中男性1人，女性6人，年龄27～62岁，病程2个月～10年不等，AST水平89.5～529 U/L。这些少数的报道一方面提示macro-AST血症可能在我国发病率较低，但另一方面提示可能并没有得到临床医生的关注。

macro-AST发生的机制并不清楚，但因为是AST与免疫球蛋白形成的复合物，认为可能与免疫反应或免疫耐受失衡有关[11]。另外，近年有研究[4]发现其与谷草转氨酶1 (GOT1)基因的杂合突变相关，而且在GOT1基因p.Gln208谷氨酸位点上的突变可能与家族macro-AST血症相关，但本病例通过基因检测并未发现相关突变。

macro-AST现象可见于健康儿童和成人，这些案例经过长期随访均保持健康状态[5]，因此提示不需要特殊干预与治疗。但同时也发现，有一些患者同时合并有慢性肝炎、肿瘤性疾病、自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强制性脊柱炎、溃疡性结肠炎、乳糜泻等[2-4,11-13]。我国报道的案例中也有一例合并干燥综合征[9]，其他均未发现明显疾病存在。到目前为止，没有明确证据表明macro-AST与特殊疾病有因果关系，也没有发现macro-AST水平与预后有无相关性。

macro-AST的检查方法包括蛋白电泳法、凝胶过滤层析法、PEG沉淀法、蛋白G免疫复合物沉淀法等，但一般不是医院检验科常规检查项目。其中，蛋白电泳法被认为是诊断巨酶血症的标准方法，但因为其价格昂贵，操作方法复杂，耗时较长，未得到广泛开展。曾有文献[8,14-15]报道，AST酶活性在2～8 ℃冷藏24 h～6 d会下降50%～90%，可以把这种冷藏法作为简单易操作的辅助诊断方法。但也有研究[16]发现，将样本冷藏长达1周时间，AST活性也没有明显下降，与本例患者相似，提示冷藏方法并不可靠。原因可能是因为AST与不同的免疫球蛋白 (IGA 、IgG 和IgM)或其他蛋白结合，复合物结构和理化特性的不同有关。对于这种复合物，PEG沉淀法应该是一种比较可靠而且易于操作的方法[17]。其可以使免疫复合物沉淀，导致AST活性明显下降，当PEG沉淀活性(%PPA)在73%以上时，诊断巨酶血症的特异度和敏感度达89%[5]。本病例结果为94.78%，最终明确诊断为巨天冬氨酸氨基转移酶血症。

AST的升高在一定程度上与疾病相关，但需要结合其他相关指标综合判断。本病例孤立性AST升高7年之久，在院外历经多个无创及有创检查，耗时耗力耗财，也让患者承受了相当大的思想负担。此病例提示，当临床中遇到孤立性酶的升高，需要考虑到巨酶血症的可能，通过PEG沉淀法可以简单快速的进行诊断。macro-AST据报道一般是良性事件，本病例还需要继续随访。

伦理学声明：本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李东泽、吕飒负责撰写论文；屈蒙蒙负责巨酶检测的文献检索、操作及方法确认；游绍莉负责患者诊治及拟定写作思路；吕飒负责文章设计及最后定稿。