以肝损害为主要表现的嗜酸粒细胞增多症1例报告

吴 昊， 郑 欣， 朱 磊， 杨 冬

大连医科大学附属第一医院 a.消化科， b.皮肤科， 辽宁 大连 116011

1 病例资料

患者男性，59岁，退休。既往体健，主因“反复乏力、皮肤黄染1个月”于2019年12月4日入本院诊治。

2019年11月患者无明显诱因出现乏力、食欲下降，伴腹胀、目黄、尿色加深，呈浓茶色，就诊于本院门诊，查肝功能：ALT 326 U/L、AST 78 U/L、ALP 360 U/L、GGT 643 U/L、TBil 75 μmol/L、DBil 57 μmol/L；血常规：白细胞 13.26×109/L、中性粒细胞计数 7.15×109/L 、淋巴细胞计数 1.57×109/L、嗜酸性粒细胞百分比 28.3%、嗜酸性粒细胞计数3.76×109/L；肝炎病毒学均阴性；上腹增强CT提示肝脏多发囊肿。门诊给予还原型谷胱甘肽4片，3次/d，口服；益肝灵2粒，3次/d，口服1个月后，尿黄较前改善，仍有乏力、食欲不振，2019年12月复查肝功能：ALT 482 U/L、AST 150 U/L、ALP 859 U/L、GGT 992 U/L、TBil 17.7 μmol/L；血常规：白细胞 11.83×109/L、中性粒细胞计数 3.3×109/L、淋巴细胞计数 2.1×109/L、嗜酸性粒细胞百分比 49%、嗜酸性粒细胞计数5.79×109/L，收治入院。入院后查体皮肤黏膜及巩膜无明显黄染，完善上腹MRI(平扫+增强)+磁共振胰胆管成像(MRCP)(图1)示：肝脏多发囊肿，肝门区多发小淋巴结，胆囊炎不除外，无胆管结构改变；肺CT提示：左肺上叶舌段炎性改变，右侧磨玻璃结节，随诊除外早期肿瘤，双肺多发结节；血沉 43 mm/h；CRP 16.1 mg/L；IgG4 2.04 g/L；抗核抗体1∶100(+)；着丝点抗体弱阳性；ds-DNA抗体 163.43 IU/mL；抗中性粒细胞胞浆抗体阴性；血清铜蓝蛋白正常；骨髓涂片提示嗜酸粒细胞增多症，骨髓活检、染色体分析、白血病残留病灶检测无髓系/淋系肿瘤依据；肝病相关抗体未见异常；肿瘤标志物(CEA、AFP、CA125、CA19-9)未见异常。诊断考虑为：肝损害，嗜酸粒细胞增多症。对症保肝治疗(谷胱甘肽片4片，3次/d，口服；多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg，3次/d，口服)后复查肝功能：ALT 25 U/L、AST 18 U/L、ALP 420 U/L、GGT 637 U/L、TBil10 μmol/L、DBil 6.2 μmol/L；血常规：白细胞 7.47×109/L、中性粒细胞计数 3.16×109/L、淋巴细胞计数 1.95×109/L、嗜酸性粒细胞百分比 25.6%、嗜酸性粒细胞计数1.91×109/L，因当时骨髓活检等结果未出，故暂未予激素治疗，患者出院随诊。

2020年3月外院血液科就诊，服用醋酸泼尼松30 mg/d(患者60 kg，按照0.5 mg·kg-1·d-1)起始量治疗，约每周减量5 mg，减量至停药后患者自觉不适时自服5 mg醋酸泼尼松，共服用3个月后停药，服药期间乏力、腹胀、尿黄症状改善。

2020年7月患者再次出现乏力、腹胀、尿色加深，查肝功能：ALT 471 U/L、AST 119 U/L、ALP 413 U/L、GGT 1194 U/L、TBil 50.4 μmol/L、DBil 30.2 μmol/L；血常规白细胞 8.89×109/L、中性粒细胞计数 4.99×109/L、淋巴细胞计数 2.03×109/L、嗜酸性粒细胞百分比 14.7%、嗜酸性粒细胞计数1.3×109/L，再次入院。入院后查血沉15 mm/h；CRP 3.04 mg/L；IgG4 3.75 g/L；余肝炎病毒学、肝病抗体检查无异常；查上腹MRI(平扫+增强+MRCP)示(图2)：肝内胆管扩张，壁厚；胰尾部饱满，DWI高信号，考虑炎性改变，自身免疫性炎症可能性大；肝脏多发囊肿，肝门区多发小淋巴结，胆囊大。胃镜示慢性非萎缩性胃炎，胃窦取病理见淋巴细胞、浆细胞浸润，血管扩张充血；肠镜示结肠多发息肉，切除息肉后取病理示管状腺瘤伴部分腺体中度异型增生。肺CT示两肺多发结节，右肺上叶磨玻璃影，考虑肺浸润性微腺癌，余结节部分考虑肺原位癌，部分考虑淋巴结，左肺上叶索条灶。行肝活检(图3、4)，共穿刺肝组织3条，共见超过10个汇管区。部分汇管区扩大，可见小胆管上皮细胞变性、纤维化、大量嗜酸性粒细胞及灶状淋巴细胞浸润，肝活检组织提示慢性胆管损伤改变，免疫组化结果：CD1a(-)，CK7(胆管+)，IgG(少许+)，IgG4(少许+)，MUM-1(部分淋巴细胞+)，S-100(-)，CD117(少许+)。Masson三色显示汇管区纤维化，网状纤维显示肝板结构尚规整。结合患者病史及肝活检结果，考虑诊断为嗜酸粒细胞性胆管炎所致肝损害。鉴于患者前期已不规律服用激素3个月，故予醋酸泼尼松20 mg/d，口服，口服2周后复查肝功能：ALT 80 U/L、AST 41U/L、ALP 190 U/L、GGT 498 U/L、TBil 23.1 μmol/L、DBil 10 μmol/L；血常规：白细胞 7.71×109/L、中性粒细胞计数4.36×109/L、淋巴细胞计数 2.19×109/L、嗜酸性粒细胞百分比 9.2%、酸性粒细胞计数0.71×109/L，后激素缓慢减量(每周减量2.5 mg)，小剂量(10 mg/d)维持至2020年12月患者肝功能改善后，于本院胸外科接受胸腔镜肺内结节切除术，术后病理显示：右肺上叶两处病变分别是浸润性腺癌，原位癌，支气管断端未见癌，支气管旁淋巴结未见转移癌(图5)。术后随访患者，激素缓慢减量至2021年5月停药，停用激素至今患者未再出现腹胀、乏力、尿黄症状，食欲良好，患者未再复查肝功能、血常规及肝脏影像学。

2 讨论

嗜酸粒细胞增多症定义为外周血嗜酸粒细胞绝对计数大于0.5×109/L。高嗜酸粒细胞增多症指外周血2次检查(间隔时间1个月)嗜酸粒细胞绝对计数大于1.5×109/L和/或骨髓有核细胞计数嗜酸粒细胞比例≥20%和/或病理证实组织嗜酸粒细胞广泛浸润和/或发现嗜酸粒细胞颗粒蛋白显著沉积(在有或者没有组织嗜酸粒细胞浸润的情况下)。高嗜酸粒细胞增多症累及脏器较为常见，相关的器官受损指器官功能受损，伴显著的组织嗜酸粒细胞浸润和/或发现嗜酸粒细胞颗粒蛋白显著沉积(在有或者没有组织嗜酸粒细胞浸润的情况下)。且至少有以下1条：(1)纤维化(肺、心脏、消化道、皮肤和其他脏器组织)；(2)血栓形成或不伴栓塞；(3)皮肤(包括黏膜)红斑、水肿/血管性水肿、溃疡、瘙痒和湿疹；(4)外周或者中枢神经系统疾病伴或不伴慢性或反复神经功能障碍[1]。

表1 肝功能变化Table 1 Changes of liver function

表2 血常规变化Table 2 Changes of blood routine

注：肝脏及胆管结构未见明显改变。

注：肝内胆管扩张，壁厚。图2 2020年8月第2次MRCPFigure 2 MRCP inspection in August 2020

注：胆管(CK7+)，提示胆管损伤。图3 肝活检显示胆管改变(×200)Figure 3 Liver biopsy shows bile duct changes(×200)

注：大量嗜酸性粒细胞及灶状淋巴细胞浸润。图4 肝活检组织HE染色结果(×100)Figure 4 HE staining results of liver biopsy(×100)

注：肺肿物切除后提示浸润性腺癌。图5 肺部术后病理结果(×100)Figure 5 Pathological results of lung tissue after operation(×100)

高嗜酸粒细胞增多症一般可分为遗传性、原发性、继发性和意义未定四大类。本例患者嗜酸粒细胞增多诊断明确，针对病因分析如下：该患者起病晚，无家族聚集倾向，遗传性高嗜酸粒细胞增多症可除外；查骨穿及骨髓活检、染色体分析、白血病残留病灶检测无髓系/淋系肿瘤依据，原发性高嗜酸粒细胞增多症可除外；继发因素中，合并肺内病变，需警惕感染、寄生虫、肺癌、嗜酸性肉芽肿性多血管炎。该患者无感染(包括寄生虫)证据，胃肠道无嗜酸粒细胞浸润表现，无结缔组织病、血管炎证据，无过敏及非过敏性皮肤病变证据，病程初期无法确定肺内结节性质及是否继发于高嗜酸粒细胞增多症，患者体质量为60 kg，虽因依从性，患者疗程不够、治疗欠规范，在按0.5 mg·kg-1·d-1在接受了醋酸泼尼松治疗后，患者血嗜酸粒细胞明显下降，肝功能及症状明显改善，但肺内病变无改善，提示肺内病变非嗜酸粒细胞增多症所继发。针对肺内病变，患者接受手术治疗，术后病理提示腺癌，考虑高嗜酸粒细胞增多症继发于肺癌，为肺癌类癌综合征。以嗜酸粒细胞增多为表现的肺癌引起的类癌综合征并不常见，约有8.4%的肺癌患者出现血嗜酸粒细胞增多，在小细胞肺癌、腺癌、鳞癌均可发生。该现象的原因目前仍不清楚，有学者提出可能与肿瘤细胞产生粒-巨噬细胞性集落刺激因子和白细胞介素-5有关，通过刺激骨髓增殖，细胞增生激活、迁移，使血液中嗜酸粒细胞增多，并延迟细胞凋亡[2-3]。

嗜酸粒细胞性胆管炎是因嗜酸粒细胞累及胆管引起的一种少见的良性的胆管疾病，可伴或不伴有胆管狭窄。嗜酸粒细胞性胆管炎目前暂没有形成一致的诊断标准及疾病严重程度的评价标准。Matsumoto等[4]提出嗜酸粒细胞性胆管炎的诊断标准：(1)有胆管壁的增厚或狭窄；(2)有嗜酸粒细胞浸润的组织学表现；(3)未经治疗或者经过激素治疗胆道异常可以逆转。临床症状多种多样，多合并肝功能损害表现，主要表现为肝功能异常及外周血嗜酸粒细胞增多，诊断依靠内镜逆行胰胆管造影或胆道镜、肝活检病理以明确。

该患者以肝功能损害为首发表现，既往否认肝炎、饮酒史、用药史及化学毒物接触史，无肝瘀血表现，无发热等感染表现，多次查肝炎病毒学、肝病相关抗体、血清IgG4、风湿免疫指标、肿瘤标记物无异常，2019年12月肝脏MRI+MRCP未见肝脏及胆管病变，2020年8月肝脏MRI+MRCP提示有胆管炎症改变，大胆管狭窄，管壁增厚，无肝脏形态学改变，未见肝内占位。为明确病因进一步行肝活检检查：高嗜酸粒细胞增多症染色提示小胆管嗜酸粒细胞浸润；免疫组化胆管CK7阳性提示慢性胆管损伤改变；CD1a及S-100阴性，不支持郎罕氏组织细胞增多症所致的外周血嗜酸粒细胞增多；IgG及IgG4少许阳性(小于5个汇管区阳性浆细胞)，结合多次查血IgG4不高，可基本排除IgG4相关性硬化性胆管炎[5]；MUM-1：部分淋巴细胞(+)，不支持淋巴瘤，有研究[6]表明MUM-1参与调节辅助性T淋巴细胞(Th)1分化，从而影响Th1/Th2的平衡，从而进一步影响适应性免疫和维持免疫平衡，参与肝脏免疫反应的过程；Masson三色及网状纤维结果仅提示汇管区纤维化符合早期炎症修复改变。结合上述病史及检查，可除外病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝瘀血、化学毒物、遗传及代谢性肝病，考虑嗜酸粒细胞胆管炎所致，目前病情呈轻度炎症及修复改变。符合嗜酸粒细胞脏器累及的标准及嗜酸粒细胞性胆管炎改变，故嗜酸粒细胞胆管炎诊断明确。本例高嗜酸粒细胞增多症以肝损害为首发表现，脏器累及胆管，胃肠镜检查示胃肠道无明显受累，亦不太常见。给予激素治疗及手术切除肺癌后，患者症状消失，但未复查肝功能、血常规及上腹MRI。关于嗜酸粒细胞性胆管炎国内外报道较少，大多数起病隐匿，诊断较为困难，容易漏诊及误诊，治疗上以糖皮质激素为主要手段，也可选用布地奈德[7]，二线用药有伊马替尼、干扰素、环孢素A、硫唑嘌呤、羟基脲及单克隆抗体等，结合对症及保肝治疗，总体治疗效果及预后均较好，但需与胆管恶性肿瘤相鉴别。对于继发的嗜酸性粒细胞增多，需警惕肿瘤尤其是肺癌。

伦理学声明：本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：吴昊、郑欣负责课题设计，资料分析，撰写论文；吴昊、郑欣参与收集数据，修改论文；朱磊、杨冬负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。