体外膜肺氧合预防性使用抗生素的调查分析

崔晓磊 樊登云 吕宝谱 刘亮 肖浩 张睿 郑拓康 田英平 姚冬奇 孙艺青 高恒波

体外膜肺氧合(ECMO)可完全或者部分替代心肺功能，可以为治疗原发病争取时间，主要用于各种原因的心源性休克、呼吸衰竭以及心跳骤停等。根据国际体外生命支持组织(extracorporeal life support organization，ELSO)统计[1]，截止2021年4月，世界范围内共计151 683例患者接受了ECMO辅助治疗。近年来我国ECMO治疗例数亦增加迅猛，2017年全国ECMO例数为3 923例[2]，2018年为3 923例[3]，同时，ECMO在新冠病毒肺炎救治中也发挥了重要作用。ECMO技术存在“高消耗、高创伤、高并发症”等特点，尤其是ECMO相关感染，严重影响患者生存率。成人ECMO循环辅助专家共识[4]建议积极预防和控制感染，但未指出怎么预防，是否预防性使用抗菌药物，以及使用何种抗菌药物预防，没有关于预防性使用抗生素的策略。目前国内在ECMO期间是否预防性使用抗生素方面存在很大争议，本研究以互联网调查问卷的方式对全国多家三级医院进行了相关调查，了解ECMO预防性使用抗生素的状况，为下一步临床研究及规范化应用提供相关依据。

1 对象与方法

1.1 调查对象 全国40家三级医院，均为自愿参加调查，并相关医护人员熟练掌握ECMO技术。

1.2 方法 于2021年5月6～10日，以互联网问卷的方式调查，内容包括常用置管方式；静脉-动脉体外膜肺氧合(veno-arteria ECMO，VA-ECMO)是否预防性使用抗生素(手术室和非手术室)；体外心肺复苏(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR)是否预防性使用抗生素；预防性使用何种抗生素；VA-ECMO未预防性使用抗生素，之后7 d内加用抗生素的百分比；VA-ECMO预防性使用抗生素，之后7 d内再升级的百分比及主要原因。

2 结果

2.1 参与问卷调查的医院 共有40家医院参与了问卷调查，其中三级甲等医院39家，三级乙等医院1家，涵盖15个省，2个直辖市，1个自治区。

2.2 调查结果

2.2.1 ECMO常用置管方式：大多数医院目前置管方式(包括外周穿刺、切开和中心置管)选择穿刺置管，穿刺置管占置管方式比例选择>90%的医院为25家，占总数的62.5%，穿刺置管占置管方式比例选择<10%的3家，10%～30%的2家，30%～50%的4家，50%～70%的2家，70%～90%的4家。见表1。

表1 各医院穿刺置管占置管方式比例

2.2.2 是否手术室上机及ECPR对预防性使用抗生素的影响：手术室上机的VA-ECMO患者，医院选择预防性使用抗生素21家，选择不预防性使用抗生素19家。非手术室上机的VA-ECMO患者，医院选择预防性使用抗生素29家，选择不预防性使用抗生素11家。ECPR患者，医院选择预防性使用抗生素30家，选择不预防性使用抗生素10家。非手术室上机VA-ECMO患者及ECPR患者多数医院会选择预防性使用抗生素，抗生素大多选择第二代头孢菌素或者第三代头孢菌素，29家预防性使用抗生素的医院中有9家选择联合使用糖肽类抗生素，多数选择万古霉素。见表2。

表2 各医院预防性使用抗生素情况 n=40,家(%)

2.2.3 预防性使用抗生素的种类：通过调查显示，大多数医院抗生素选择第二代头孢菌素或者第三代头孢菌素，29家预防性使用抗生素的医院中有9家选择联合使用糖肽类抗生素，多数选择万古霉素。

2.2.4 未预防性使用抗生素之后加用抗生素的几率：非手术室上机的VA-ECMO有11家医院未预防性使用抗生素，之后7 d内加用抗生素的几率选择<10%的1家，10%～30%的2家，30%～50%的2家，>50%的6家。见表3。

表3 未预防性使用抗生素之后7 d加用抗生素的几率 家

2.2.5 预防性使用抗生素之后再升级的原因：非手术室上机的VA-ECMO有29家医院预防性使用抗生素，之后7 d内再升级的主要原因有24家医院选择肺部感染，5家医院选择血流感染。见表4。

表4 预防性使用抗生素之后再升级的原因 家

3 讨论

ECMO是治疗危重患者的一项重要体外生命支持手段，其原理是将静脉血从体内引流到体外，经氧合器氧合成动脉血后再重新通过静脉或动脉灌注入体内，以维持机体各器官的灌注和氧合，部分或完全替代心肺功能。ECMO主要有两种模式，一种是VA-ECMO，另一种是静脉-静脉体外膜肺氧合(veno-venous ECMO，VV-ECMO)，前者主要用于严重循环衰竭的患者，如心肌梗死、重症心肌炎、心脏术后、感染性休克等，后者主要用于严重呼吸衰竭的患者，如严重呼吸窘迫综合征、哮喘持续状态、过度到肺移植、肺栓塞等。近几年，ECMO在我国逐渐应用起来，1999年甲型H1N1流感爆发，很多医生对ECMO有了初步认识，2013年H7N9禽流感爆发时，ECMO技术已经写入卫生部发布的指南中，并被应用到危重患者中，2020年新型冠状病毒肺炎疫情爆发，ECMO发挥了重要作用，成功救治了许多危重患者。来自ELSO的数据显示，在接受ECMO的新冠病毒肺炎患者中，患者90 d死亡率和出院死亡率均<40%[5]。

近几年ECMO技术在国内广泛开展，但由于ECMO治疗的风险较高，并发症较多，加之抢救的患者均为濒临死亡的患者，因此死亡率较高[6]。ECMO辅助的患者常合并严重并发症，主要分为机械并发症和患者并发症，机械并发症包括血泵意外(如电池故障、泵头泄漏、血栓形成等)、氧合器意外(如血浆渗漏、血栓形成、气栓形成等)、环路问题(进气、漏血等)、插管意外、变温器故障等；患者并发症包括出血、溶血、感染、栓塞、末端肢体缺血、神经系统功能异常、肾功能不全、代谢紊乱等。ECMO患者院内感染发生率较高，主要原因是需要ECMO辅助的患者均为危重患者，多数患者存在有创呼吸机辅助通气、留置中心静脉导管、留置尿管，以及存在免疫功能低下等多种易感因素，导致院内感染成为ECMO患者常见的并发症。有研究报道，55%的ECMO辅助患者会发生院内感染，且发生感染的患者再次感染的风险较高，发生多重耐药菌感染的几率更大，死亡率更高[7]。ECMO相关的感染可见于插管部位、血液和肺。鉴于ECMO辅助期间感染发生率较高，很多医院给予ECMO辅助的患者应用抗生素预防感染，但应用抗生素的种类和疗程不统一。

此次调查问卷主要针对国内开展ECMO成熟的单位，共收集到调查问卷40家，涉及15个省，2个直辖市，1个自治区。由于大多数VV-ECMO患者存在感染，因此我们的调查问卷只针对VA-ECMO。目前多数医院VA-ECMO置管方式选择穿刺置管，穿刺置管占置管方式比例选择>90%的医院为25家，占到总数的62.5%。穿刺置管相比切开置管，具有简便易行、局部感染等并发症少的特点[8]，对于肥胖的患者穿刺置管也是非常好的选择[9]。因此，穿刺置管的应用越来越广泛，穿刺部位发生感染的几率越来越低。

一项来自ELSO的数据显示，ECMO辅助期间感染发生率为11.7%，从新生儿的7.6%到成人的20.9%[10]。血流感染在ECMO患者中非常常见，在一项队列研究中，145例VV-ECMO患者发生血流感染(13.1%)19例，123例VA-ECMO患者发生了血流感染(5.7%)7例[11]。因此，很多医院应用抗生素预防感染。在我们的调查中，手术室上机VA-ECMO患者，有21家医院选择预防性使用抗生素，19家选择不预防性使用抗生素，两者差别不大。而非手术室上机VA-ECMO患者及ECPR患者多数医院会选择预防性使用抗生素，分别占72.5%和75%。主要还是无菌环境的考虑，手术室上机可以严格保证无菌，而非手术室患者病房环境相对混杂，尤其是ECPR时，由于患者危重、时间紧迫，无菌条件相对手术室要差，因此大多数人非手术室上机或者ECPR时会选择预防性使用抗生素。在我们的调查中，多数医院选择第二代头孢菌素或者第三代头孢菌素进行预防性抗感染。根据文献报道，VA-ECMO院内感染的主要致病菌为革兰阴性菌[12,13]，因此多数医院主要针对革兰阴性菌进行预防性应用抗生素。非手术室上机VA-ECMO患者，29家预防性使用抗生素的医院中有9家选择联合使用糖肽类抗生素，多数选择万古霉素。最近的一项研究显示，VA-ECMO患者发生血流感染94例，主要为鲍曼不动杆菌(36例)、金黄色葡萄球菌(13例)、肺炎克雷伯氏菌(11例)、屎肠球菌(10例)[14]。因此，革兰阳性菌感染亦不可忽视。但在另一项研究中，虽然作者对所有ECMO患者均预防性的使用了抗生素，但院内感染发生率仍较高，同时作者认为在预防性使用治疗耐药球菌的抗生素方面应慎重，可能会导致菌群失调和菌群移位[15]。在我们的调查中，非手术室上机的VA-ECMO有29家医院预防性使用抗生素，之后7 d内再升级的主要原因医院选择肺部感染24家，医院选择血流感染5家。肺部感染仍是危重患者常见的院内感染，选择血流感染的占到17.2%。因此，革兰阳性菌虽然是不容忽视的致病菌，但在预防性使用抗生素中，究竟是否需要应用万古霉素等治疗耐药球菌的抗生素尚需要进一步研究。

非手术室上机的VA-ECMO有11家医院未预防性使用抗生素，之后7 d内加用抗生素的几率选择<10%的1家，10%～30%的2家，30%～50%的2家，>50%的6家。这项结果说明，部分医院虽然上ECMO时未预防性应用抗生素，但在之后的7 d内多数医院(54.5%)又应用了抗生素。主要原因是ECMO辅助治疗期间感染发生率较高，导致感染的原因包括疾病严重、肠道菌群移位、导管存在微生物定值和ECMO引起的免疫系统损伤、长时间气管插管、营养不良等[16]。ECMO辅助时不预防性使用抗生素，一旦患者出现感染后再用，可能会应用过晚，导致患者出现严重并发症，甚至感染性休克，尤其是ECMO辅助过程中使用变温水箱，发热等临床表现不典型。但预防性使用抗生素可能会导致多重耐药菌的产生，给后期治疗带来很大挑战。

ECMO期间院内感染发生率较高，并会影响患者预后，现有的研究证据并不支持预防性使用抗生素可以获益[17]，但预防性使用抗生素仍然是目前常用的感染预防手段。目前国内多数医院仍在预防性使用抗生素，预防性使用抗生素到底是否有效，是否会导致多重耐药菌的产生，以及预防性使用何种抗生素、抗生素使用疗程等尚无统一标准。因此，针对预防性使用抗生素的多中心随机对照研究亟待进行。