程序性死亡蛋白-1抑制剂治疗晚期肺癌出现垂体免疫不良反应3例

顾阳春，刘 颖，谢 超，曹宝山△

(北京大学第三医院 1. 肿瘤化疗与放射病科，2. 放射科，3. 内分泌科，北京 100191)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)已被广泛用于治疗肺癌，代表性药物为程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1，PD-1)及其配体-1(PD-1 ligand 1，PD-L1)的单克隆抗体，其引发的免疫相关不良反应(immune related adverse events，irAEs)在临床中备受关注。垂体irAEs包括垂体炎和垂体功能减退，通常认为其常见于细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)抑制剂治疗后，而较少见于PD-1/PD-L1抑制剂治疗后[1-5]。但近年来，PD-1/PD-L1抑制剂治疗后出现垂体irAEs的病例报道也不断出现，且具有独特的临床特征[6-11]。其中，当垂体功能减退仅表现为中枢性(继发性)肾上腺皮质功能减退，即仅有促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)缺乏时，称为孤立性ACTH缺乏(isolated ACTH deficiency，IAD)，IAD是一类特殊的垂体irAEs[12]。本文将介绍3例肺癌患者接受不同PD-1抑制剂治疗后出现IAD的诊治过程，并进行文献回顾，以提高临床医生对垂体irAEs的认识。

1 病例资料

病例1是68岁男性，于2018年10月确诊右肺腺癌ⅣB期[cT3N3M1c，美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第8版分期,下同]，PD-L1的肿瘤细胞(tumor cell，TC)阳性比例分数为 70%，免疫细胞(immune cell，IC)阳性比例分数为5%，肺癌常见驱动基因均为阴性(表1)。2018年11月9日，患者开始一线治疗：帕博利珠单抗(pembrolizumab)单药治疗(200 mg/次，每3周一次)，最佳疗效为部分缓解(partial remission，PR)。1周期后，患者出现免疫性肝炎，根据不良事件通用术语标准5版(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)分级(下同)[13]，转氨酶升高达2级，经甲基泼尼松龙40 mg/d[0.5 mg/(kg·d)]静脉治疗1周后，转氨酶升高降至1级。甲基泼尼松龙逐渐减量至8 mg/d时，患者恢复帕博利珠单抗治疗，但转氨酶仍有波动，半年后恢复正常。2019年5月14日，患者彻底停用甲基泼尼松龙，9月肺癌进展，表现为肺内病灶较前略增大，右腋窝新发淋巴结转移，淋巴结切除活检病理支持肺腺癌来源；同时发现胃壁增厚，胃镜病理确诊胃原发腺癌。患者拒绝化疗，于2019年9月30日开始二线治疗：帕博利珠单抗联合阿帕替尼(apatinib)250 mg/d。肺癌再获PR，同时胃壁变薄，胃癌疗效为疾病稳定(stable disease，SD)。2020年4月患者出现恶心2级、头晕1级、全身无力3级，血压和心率正常，经全面评估排除肿瘤进展。颅脑增强磁共振显像(magnetic resonance imaging，MRI)未见新发脑血管病及脑转移表现。血液生化检查提示低钠血症3级(血钠121 mmol/L，参考正常范围137～147 mmol/L，下同)， 血钾正常。8:00 a.m.血皮质醇 < 1 μg/dL(参考正常范围 5～25 μg/dL，下同)，ACTH 2.2 ng/L(参考正常范围 7.2～63.3 ng/L，下同)， 均显著降低，诊断为中枢性(继发性)肾上腺皮质功能减退。全面评估患者垂体功能：甲状腺功能中三碘甲状腺素(triiodothyroxine，T3)、四碘甲状腺素(tetraiodothyroxine，T4)和促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)，性激素中卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、睾酮(testosterone，T)及泌乳素(prolactin，PRL)均正常。进一步评估患者垂体形态：鞍区动态增强MRI见垂体内结节性病变约7 mm×7 mm×10 mm，边界清楚，呈等T1长T2信号，增强扫描强化不明显，垂体柄不粗，垂体后叶可见(图1 A～C)。对比患者确诊肺癌前以及免疫治疗期间定期复查的脑MRI，垂体均显饱满且无动态变化。内分泌科会诊诊断垂体功能减退3级，为IAD。因患者无肾上腺危象，仅进行替代治疗(泼尼松5 mg/d)， 同时给予补钠对症处理。患者的低钠血症逐步纠正，5 d后症状全部消失。帕博利珠单抗治疗延迟1周后恢复用药。此后，患者未再出现恶心、呕吐和无力等症状，定期监测血钠维持正常，每2～3个月复查8:00 a.m.血皮质醇持续<1 μg/dL，ACTH波动于1.5～1.8 ng/L，鞍区动态增强MRI示垂体病变无变化。2021年11月30日末次随访时，患者继续帕博利珠单抗联合阿帕替尼治疗，泼尼松替代治疗维持5 mg/d。

病例2是66岁男性，于2020年12月确诊右肺腺癌ⅣB期(cT4N3M1c)，PD-L1表达水平未测，肺癌常见驱动基因均为阴性(表1)。患者参加一种新型PD-1抑制剂HX008(200 mg/次，每3周1次)联合培美曲塞(pemetrexed)+卡铂(carboplatin)作为一线治疗的临床研究(临床研究登记号CTR20202387)，于2021年1月6日开始用药，最佳疗效获PR，期间患者无明显恶心和呕吐，仅出现白细胞减少1级。2021年6月(用药7周期后)出现恶心2级和呕吐1级，伴双膝无力1级和活动后呼吸困难1级，持续2周；血液生化检查示血钠135 mmol/L，8:00 a.m.血皮质醇(4.3 μg/dL)和血ACTH(1.5 ng/L)均降低，甲状腺功能正常，性激素和PRL水平未测；诊断为垂体功能减退2级，中枢性(继发性)肾上腺皮质功能减退。肺计算机断层扫描(computed tomography，CT)诊断为免疫性肺炎2级；颅脑增强MRI示垂体未见明显异常信号(图1D～F)。因并存免疫性肺炎2级，暂停HX008治疗，并于2021年6月18日开始高剂量泼尼松75 mg/d [1 mg/(kg·d)]口服治疗。1 d后症状全部消失，6 d后泼尼松开始减量，当减至10 mg/d时(2021年7月29日)恢复HX008治疗。2021年8月19日复查，8:00 a.m.血皮质醇7.6 μg/dL，ACTH 28.4 ng/L，均恢复正常；复查颅脑增强MRI示垂体较前无变化。因此，将泼尼松减量至替代治疗剂量5 mg/d。2021年12月17日末次随访时，患者继续HX008联合培美曲塞维持治疗，8:00 a.m.血皮质醇(10.6 μg/dL)和ACTH(27.6 ng/L)仍正常，故将泼尼松替代治疗进一步降至2.5 mg/d。

病例3是63岁男性，2020年4月确诊右肺鳞状细胞癌ⅢC期(cT4N3M0)，PD-L1表达水平未测(表1)。2020年5月15日开始一线治疗：信迪利单抗(sintilimab，200 mg/次，每3周1次)联合吉西他滨(gemcitabine)+奈达铂(nedaplatin)，最佳疗效获PR；期间皮疹1级，白细胞减少2级。2021年1月(共5周期用药后)肺癌进展，进行多西他赛(docetaxel)单药二线治疗和安罗替尼(anlotinib)单药三线治疗。2021年6月7日肺癌再次进展，拟再次使用含PD-1抑制剂的方案。治疗前进行评估， 8:00 a.m.血皮质醇降低(1.5 μg/dL)，血ACTH正常(8.0 ng/L)，甲状腺功能和血钠正常。疑诊中枢性(继发性)肾上腺皮质功能减退，因无症状未进一步诊治，叮嘱患者在感染等应激状态下需警惕肾上腺危象的发生。2021年6月10日患者开始四线治疗：替雷利珠单抗(tislelizumab，200 mg/次，每3周1次)联合白蛋白结合型紫杉醇(albumin-bound taxol)+卡铂，2周期后疗效为SD。2021年7月24日，患者出现粒细胞减少3级，伴发热、贫血3级和乏力3级，就诊外院急诊，测血压和心律正常，胸部X线片提示肺部感染，血液生化检查提示低钠血症4级(116 mmol/L)，血钾正常。经抗感染和补钠治疗，仍间断低热，乏力持续2级，血钠升至133 mmol/L。2021年7月30日收入我科病房， 8:00 a.m. 血皮质醇降低(3.1 μg/dL)，血ACTH正常(7.2 ng/L)，血钠再次下降(128 mmol/L)，甲状腺功能、性激素水平和PRL正常；鞍区动态增强MRI示垂体高度4 mm，增强扫描强化欠均匀，垂体柄不粗(图1G～I)。诊断为垂体功能减退3级，为IAD。因无肾上腺危象，患者于2021年8月4日开始泼尼松替代治疗5 mg/d，同时升红细胞药物治疗，随后体温和血钠逐步恢复正常，乏力和贫血减轻至1级。2021年9月9日，患者恢复替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗，之后每2～3个月复查， 8:00 a.m.血皮质醇波动于2.7～5.1 μg/dL，血ACTH波动于1.5～10.8 ng/L，鞍区动态增强MRI示垂体无变化。2021年12月2日末次随访时患者开始替雷利珠单抗单药维持治疗，继续泼尼松替代治疗5 mg/d。

2 讨论

垂体irAEs通常指以垂体炎症和细胞浸润为特征的垂体炎，也包括垂体功能减退[13]，因难以获得垂体组织进行病理诊断，垂体irAEs只能依据内分泌检测、MRI检查和症状进行临床诊断。诊断垂体irAEs的临床标准为：一种或多种垂体前叶激素缺乏，可伴有颅脑神经系统症状和垂体肿大[1]。垂体irAEs最常出现缺乏的激素是ACTH和TSH，也可出现PRL增多和血管加压素(arginine vasopressin，AVP)缺乏等罕见情况[1, 6-7, 14]。当垂体功能减退仅表现为ACTH缺乏时，称为IAD[12]；垂体炎则更强调多个垂体前叶激素缺乏或垂体肿大[14]。发生垂体炎和IAD的患者在年龄、性别、肿瘤类型和抗肿瘤治疗史方面并无差异，但在相关ICIs药物类型、发生率、发生时间和垂体影像改变方面存在差异[6]。

垂体irAEs的类型和发生率与ICIs药物种类有关。在使用CTLA-4抑制剂的患者中，垂体irAEs发生率较高(8%～17%)，以垂体炎居多， ACTH缺乏常伴有TSH缺乏和/或FSH/LH缺乏，头痛、视力障碍和垂体肿大的比例相对较高，也可表现为IAD[1-7, 15]。然而，在使用PD-1抑制剂的患者垂体irAEs发生率很低(0.4%～1.5%)，常表现为IAD[1-7, 14, 16]。以晚期肺癌为例，PD-1抑制剂联合化疗的临床研究中，垂体炎发生率仅0.7%～1.1%，垂体功能减退的数据不详[17-18]。日本的一项前瞻性研究表明，肺癌患者接受PD-1抑制剂治疗后，垂体irAEs发生率为3.7%(4/108)，均为IAD[6]。2018年10月至2021年10月期间本中心收治的晚期肺癌患者中，一线采用PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗或靶向药物者55例，垂体irAEs发生率为5.45%(3/55)，同样均为IAD。

垂体irAEs的发生时间在不同ICIs药物间也存在差异。与CTLA-4抑制剂相关的垂体irAEs(垂体炎为主)发生较早，中位时间为治疗开始后的9.3～10.5周；而与PD-1/PD-L1抑制剂相关的垂体irAEs(IAD为主)发生较晚，中位时间为治疗开始后的25.8～27.1周[6-7, 15]。本文病例2的垂体irAEs发生于PD-1抑制剂治疗开始后的5个月，而病例1和3的垂体irAEs发生更晚，分别为17个月和12个月后(表1)。我们推测，病例1因先出现免疫性肝炎而使用高剂量糖皮质激素，并以小剂量维持了4个月，可能延迟了其他irAEs的发生；病例3因使用PD-1抑制剂的总次数较少且停用约6个月，引起的炎症反应也可能较轻。文献中也报道过停用PD-1抑制剂纳武利尤单抗(nivolumab)4～6个月出现垂体irAEs的病例[8-9]。因此，在ICIs治疗期间和结束后至少半年内，都要警惕垂体irAEs。

垂体irAEs的患者MRI可见垂体肿大和垂体柄增粗，其发生率在ICIs药物间差异较大[7, 15, 19-20]。CTLA-4抑制剂相关垂体irAEs的垂体肿大发生率较高(81%～98%)，而PD-1/PD-L1抑制剂相关的垂体肿大发生率较低(18%～28%)[7, 15]。垂体肿大和垂体柄增粗可恢复，且该过程可能发生在确诊垂体irAEs前[1]。蝶鞍病变、垂体萎缩和纤维化也可见于垂体irAEs患者，但其与免疫损害的关系不确定[19-20]。发生IAD的患者几乎不出现垂体肿大，部分患者的垂体还有缩小甚至萎缩[6, 10-11, 13-14]。本文3例肺癌患者根据肺癌诊疗规范定期复查颅脑MRI，在确诊IAD前后垂体形态均未出现变化。

垂体irAEs的临床表现不特异，易被更常见的肿瘤相关症状或其他治疗相关不良反应所掩盖，尤其在没有头痛和视力障碍等神经系统表现时。为及时发现垂体功能减退，定期监测8:00 a.m.血皮质醇和ACTH以及甲状腺功能十分必要；当发现中枢性(继发性)肾上腺皮质功能或甲状腺功能减退时，需进一步全面排查可能并存的其他垂体功能紊乱，还需关注血钠水平。确诊垂体irAEs时，39%～62%的患者存在低钠血症[7, 15]。ICIs治疗后，重度低钠血症的发生率为5.5%，其中6.6%由继发性肾上腺皮质功能减退引起[21]。皮质醇水平降低可通过多种途径直接或间接引起抗利尿激素(antidiure-tic hormone，ADH)水平升高，上调肾小管对ADH的敏感性，从而引起低钠血症[7]。本文3例患者均出现不同程度的疲劳、无力、上消化道症状和低钠血症，其中2例为重度低钠血症。

表1 3例PD-1抑制剂治疗诱发垂体免疫不良反应患者的临床特征Table 1 Clinical features of 3 cases diagnosed with pituitary immune-related adverse events induced by PD-1 blockade therapy

垂体irAEs的临床症状易缓解，通常仅需激素替代治疗，当垂体肿大引起头痛或视力障碍等神经系统急性症状严重时，才使用高剂量糖皮质激素[22-25]，但内分泌功能减退却不易恢复，高剂量糖皮质激素对此也毫无帮助，尤其是继发性肾上腺皮质功能减退几乎无法恢复[13-15, 26-27]。但也有罕见个案报道了一例26岁的转移性肾透明细胞癌患者，在纳武利尤单抗和伊匹木单抗(ipilimumab)联合治疗期间，出现继发性肾上腺皮质功能和性腺功能减退而诊断为垂体炎，有重度乏力和畏寒症状，无头痛、视力障碍和垂体肿大，依旧进行高剂量泼尼松[1 mg/(kg·d)]治疗[28]。该患者2 d后症状完全消失，6周内将泼尼松逐渐降至替代治疗剂量5 mg/d，5个月后血皮质醇水平恢复正常，停用泼尼松2个月后仍维持正常[28]。年轻、及时给予高剂量泼尼松治疗、ACTH降低程度较轻，可能是该患者肾上腺皮质功能得以恢复的原因[28]。本文病例2也观察到血皮质醇和ACTH的恢复，可能与垂体irAEs发现及时，症状较轻，以及因免疫性肺炎采用了高剂量泼尼松治疗有关。这两个病例提示，如果在垂体免疫性炎症的初期及时发现并适当干预，垂体内分泌功能恢复的概率有提高的可能。

垂体irAEs的发生机制仍不明确，尤其是PD-1抑制剂诱发的irAEs。已有研究认为，垂体异位表达抗原、淋巴细胞和巨噬细胞浸润、Ⅱ型和Ⅳ型超敏反应、抗垂体抗体(antipituitary antibodies，APAs)和人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因型等都可能与CTLA-4抑制剂诱发垂体炎相关[29-32]。血清APAs对IAD的诊断价值可能较高，基线血清APAs的存在也可能具有预测作用[32]，但受限于APAs检测方法的特殊性，本文3例患者均未进行。

Case 1: A, T1-weighted coronal image; B, T2-weighted coronal image; C, T1-weighted coronal image post-gadolinium. Case 2: D, T1-weighted coronal image post-gadolinium; E, T2-weighted sagittal image; F, T1-weighted sagittal image post-gadolinium. Case 3: G, T1-weighted coronal image; H, T2-weighted coronal image; I, T1-weighted coronal image post-gadolinium.图1 各例患者确诊垂体功能减退时的脑磁共振成像Figure 1 Magnetic resonance image of each patient when diagnosed with hypopituitarism

总之，本文3例肺癌患者均为PD-1抑制剂抗肿瘤治疗疗效较好，伴有其他系统irAEs，说明机体免疫反应被充分激发。其垂体irAEs诊治过程提示，PD-1抑制剂相关垂体irAEs的发病时间跨度大，常表现为IAD，临床症状不特异且严重程度不同，虽经激素替代治疗症状缓解迅速，但内分泌功能恢复情况有所不同。因此，在使用PD-1抑制剂治疗的患者中，也要警惕垂体irAEs的发生，尤其在疗效好、用药久、伴有其他irAEs时。