免疫检查点抑制剂在妇科肿瘤中的临床应用

代云

摘要：近年来，随着免疫调控分子在人体免疫及肿瘤微环境中的应用，肿瘤免疫疗法又一次引起了人们的关注。在临床上，免疫检查点抑制剂（例如，CTLA-4）、程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）等在各种肿瘤的治疗中得到了广泛的应用。

关键词：妇科肿瘤;免疫检查点抑制剂;临床应用

NCCN在2018年发表的宫颈癌、子宫和卵巢癌的临床实践指导书建议，派姆单抗可以应用于高度的微卫星不稳定性（MSI-H）或错误修复（dMMR）的复发性宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌。标志着免疫疗法在妇科肿瘤临床治疗领域的开启。本文综述了目前国内外对免疫检查点抑制剂的研究进展，并对其发展前景进行了预测。

一、免疫检查点抑制剂在妇科肿瘤中的应用

（一）免疫检查点抑制剂在宫颈癌中的应用

美国FDA在KEYNOTE-158（NCT02628067）临床实验中获得了Pembrolizumab用于子宫颈癌的疗效。本研究涉及98名有复发或转移的子宫颈癌病人，包括77名（79%），PD-L1分数在1以上并至少接受了一个疗程的化疗。治疗方法是，在3个星期内给药200mg，直到有无法忍受的毒副作用或病情发展。到现在为止，已有将近20个临床试验用于治疗子宫颈癌，但大多数都处于第一阶段或第二阶段。GOG3016随机3期临床研究（NCT03257267），对PD-1抑制剂与化学疗法对铂耐药性的复发或转移子宫颈癌的治疗效果进行了对比。虽然FDA批准了派姆单抗作为子宫颈癌的第二线疗法，但是根据公开资料显示，它的治疗效果在10%到30%之间。我们希望能有更多的临床研究成果。

（二）免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌中的应用

截至到现在，已有25个临床试验涉及到了子宫内膜癌。因为大多数研究都是在2期临床研究中进行，因此目前的研究资料很少。有些还处于二期研究中，目前已发表的临床资料很少。Ott等报告了在Keynote-028（NCT02054806）的临床试验中发现的子宫内膜癌的早期发现：24名PD-L1表达阳性的晚期子宫内膜癌患者，经Pembrolizumab治疗后，有3名病人得到了部分缓解，ORR为13%，3名病人得到了控制。13名病人发生了不良反应，占54.2%。Pembrolizumab对PD-L1表达的晚期子宫内膜癌具有良好的安全性和初步的抗癌作用。

（三）免疫检查点抑制剂在卵巢癌中的应用

卵巢癌，特别是上皮卵巢癌，是妇科肿瘤中死亡率最高的一种，60%的患者在确诊时就已到了晚期。虽然有一些针对肿瘤的靶向疗法，例如抗血管新生药物Bevacumab和PARP抑制剂，但是5年的生存率还不到50%，而且在最近的数十年中，她们的患病生存率也没有明显的改善。所以，我们需要更寻找新的途径来治疗卵巢癌。经有关资料显示，目前已开展了将近60个相关的临床试验。值得欣慰的是，8个项目正在进行三期试验。治疗方法包括：免疫检查点抑制剂联合化疗、靶向治疗。例如，一个在2017年11月（NCT03353831）开始的三期临床试验，这是与贝伐单抗+化疗联合贝伐单抗联合化疗治疗的临床效果。但是，现在第三阶段的临床研究才刚刚开始，没有任何的临床资料。

（四）免疫检查点抑制剂在妊娠滋养细胞肿瘤中的应用

妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）是一种由胎盘滋养细胞增生而引起的肿瘤。大量的研究已经确认PD-L1在GTN中的广泛表达。PD-1/PD-L1抑制剂对GTN具有潜在的治疗作用。法国里昂总医院开展了一项二期临床研究（NCT03135769），旨在评价PD-L1抑制剂Avelumab对耐药性GTN的治疗效果。GTN是一种罕见的肿瘤，所以，在GTN中进行免疫检查点抑制剂的临床研究，将需要多个研究机构的协作。

二、免疫检查点抑制剂的副作用及应对策略常见不良反应及处理

免疫检查点抑制剂的作用原理是是根据人体免疫原则来的，其副作用是由于机体自身的非特异性活化而导致的。最常见的副作用是皮肤，其主要症状为皮疹、瘙痒，并伴有发烧。如果皮疹的面积小于30%，可以在体表面积小于30%的情况下进行局部应用类固醇，同时服用抗组胺类药物，可以进行后续的免疫治疗;如果皮疹的面积超过30%的话，就应该停止进行免疫，同时要及时就医，可以服用抗组胺类药物，同时还可以静脉注射类固醇激素。副反应主要有腹泻、腹痛、血便、粘液便等。如果有轻微的腹泻，可以采取相应的对症支持疗法。若有2级副反应，如腹泻4～6次/天，腹痛、血便等，应停止免疫，同时口服强的激素如泼尼松。当患者的病情有所改善时，可以分开应用PD-1或CTLA-4抑制剂，但不建议降低用量。3级或更高级别的副作用应立即就医，并接受胃肠专家的诊断。如果病人有肠穿孔或腹腔脓肿，必须马上进行手术。免疫相关性肝炎一般不会有明显的临床症状，只有肝功能的变化，一般在治疗1-3个月后会有转氨酶或胆红素增高。1级反应后，可以进行每周的肝脏功能检测，并可以进行后续的免疫治疗。2级副反应时，要考虑是不是病毒性肝炎、自身免疫性疾病、胆管阻塞、新的转移病灶，暂时停止免疫治疗，同时应用类固醇激素如泼尼松。如果有3级或更高的副作用，需要停止使用免疫检查点抑制剂，同时需要进行肝组织活检。

三、妇科肿瘤免疫治疗的未来研究方向

（一）寻找疗效预测标志物，实现精准治疗

虽然免疫点抑制剂对肿瘤的具有很好的治疗作用，但其整体有效率约为20%。尽管对于合并dMMR的子宫内膜癌患者，其客观缓解率约为50%，但是目前的临床样本量很少，仅有24个临床试验数据。所以，在免疫疗法中，寻求更精确的预测指标，进行有效的临床诊断和临床诊断，是非常有意义的。

（二）联合治疗

目前临床资料显示，免疫检查点抑制剂是一种安全、有效的肿瘤治疗途径。但是，单一疗法的效果并不十分理想。从现在的临床实验中可以看到，未来的发展趋势是联合疗法。传统的放射疗法可以杀死癌细胞，释放出肿瘤抗原，提高肿瘤抗原的载入量，加強抗原的提呈能力，同时放疗还可以调节肿瘤的微环境，让免疫系统的功能变得更强。目前，NCT02635360和NCT03298893都在进行中，评价PD-1抑制剂与放疗结合的疗效及安全性。免疫检查点抑制剂与化学治疗结合，不但可以促进机体的免疫功能，还可以降低药物的用量，避免不良反应。综合化疗、放疗、靶向治疗是今后治疗妇科肿瘤的主要发展趋势。然而，在重视联合治疗效果的同时，也要注意其不良反应。

结语：

免疫检查点抑制技术在治疗妇科肿瘤方面有了新的治疗方向。在今后的临床研究中，应寻求有效的预测指标，实现精准治疗，结合放疗和化疗，以改善临床效果，并对副作用进行监控和积极处理，加快临床试验的有力探索，使妇科肿瘤患者获得更多的临床获益。

参考文献：

[1]王梓慈，吴砂，王薇.免疫检查点PD-1/PD-L1阻断疗法与妇科恶性肿瘤[J].中国免疫学杂志，2020（12）.

[2]李霞林，付力宇.免疫检查点抑制剂治疗卵巢癌的研究进展[J].疑难病杂志，2020（5）.