斑蝥素抗肿瘤机制研究概况

李玉惠 邓秀玲

摘要：近年來恶性肿瘤的发病率与死亡率逐年递增，严重威胁着人类的生命健康。目前以放、化疗为主的治疗方式虽能短暂延缓患者生命，但预后不佳。故寻找新的有效的抗癌药物是医学研究的重点。斑蝥素是一种传统蒙药，研究发现其对多种肿瘤细胞显示出显著抗癌活性。本文将斑蝥素抗肿瘤的分子机制做一概括，为其进一步的研究提供参考。

关键词：肿瘤;斑蝥素;分子机制

【中图分类号】 R9 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）05--01

癌症是全世界范围内的一种恶性疾病，全球一年中因癌症而死亡的人数多达百万。斑蝥为鞘翅目芫菁科昆虫，其虫体的有效成分斑蝥素，已被广泛应用于中药中，用于治疗各种疾病和恶性肿瘤。但是由于斑蝥素的毒性反应较大，使其在临床上的广泛应用受到极大限制。人工合成的斑蝥素衍生物，包括去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、去甲斑蝥酸钠等因副作用小、疗效好而广泛应用于临床治疗。本文将近些年斑蝥素在肿瘤治疗方面的相关研究做一综述。

1.斑蝥素及其衍生物概述

斑蝥本品为芫菁科昆虫，药用斑蝥主要包括黄黑小斑蝥或南方大斑蝥的干燥全虫。斑蝥中发挥抗肿瘤功效的主要成分是斑蝥素，化学式为C10H12O4，目前发现斑蝥素的抗癌作用主要依赖于蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2A对肿瘤细胞的抑制[1]。斑蝥素还被证实可以通过热休克转录因子1与其启动子的结合来抑制HSP70和BAG3蛋白的表达[2]。虽然在肿瘤和许多棘手疾病的治疗中斑蝥素都展现出了很好的功效，但是对肝肾等器官的损害极大[3]，使其受限于临床应用。为了使其在临床上发挥更好的作用，近年来我国相继研发合成了去甲斑蝥素、斑蝥酸钠、去甲斑蝥酸钠等不良反应较小的斑蝥素衍生物，在临床治疗中得到了广泛应用。

2.斑蝥素的抗肿瘤特性

2.1 抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡

肿瘤细胞具有无限生长的潜力，细胞凋亡是细胞出现程序性死亡，是为维持内环境稳定，通过细胞内事件的连锁反应，排除异常细胞和恶性细胞的现象。抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞程序行死亡是治疗肿瘤的有效方法之一。Deng等[4]研究发现CTD可以在一个白血病细胞系中产生双链和单链DNA断裂，为新型抗肿瘤药物的临床应用奠定了基础。Le等[5]研究发现斑蝥素可以调控细胞周期，抑制肝癌HepG2干细胞的分裂生长，进而诱导癌细胞发生凋亡。易鹏飞等[6]通过体外研究发现去甲斑蝥素可以升高TET1蛋白的表达，激活胃癌细胞内主动去甲基化过程，从而抑制肿瘤细胞分裂产生新个体。以上发现表明斑蝥素具有抑制肿瘤细胞的生长和增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的特性。

2.2 诱导肿瘤细胞周期停滞

细胞周期大致分为G1，S，G2，M四个时期，具有G1/S和G2/M是两个主要的调节控制节点。Yu等[7]的研究发现CTD能够显著抑制急性髓系白血病（AML）中HL-60细胞的增殖，诱导细胞周期阻滞于G2/M期。董秀等[8]通过实验研究发现去甲斑蝥素可能通过激活p53和p21蛋白诱导Huh7细胞发生细胞凋亡和G2/M期周期阻滞。以上发现证实斑蝥素可以通过调节各种细胞周期相关蛋白的表达水平来阻断细胞分裂，使肿瘤细胞周期停滞，抑制肿瘤的进展。

本综述概述了斑蝥素及其衍生物的抗癌特性，可以看出斑蝥素及其衍生物在抑制癌细胞的生长、增殖和迁移中发挥着巨大的作用。随着恶性肿瘤的治疗方式不断更新，凭借医疗技术的不断提高和研究方法的不断深入，斑蝥素应用于肿瘤和其他疾病的治疗的理论依据也将得到更确切的验证。

参考文献：

[1]Pan Y.， Zheng Q.， Ni W.， et al. Breaking Glucose Transporter 1/Pyruvate Kinase M2 Glycolytic Loop Is Required for Cantharidin Inhibition of Metastasis in Highly Metastatic Breast Cancer. Front. Pharm. 2019;10：590.

[2]Kim J.A.， Kim Y.， Kwon B.M.， Han D.C. The natural compound cantharidin induces cancer cell death through inhibition of heat shock protein 70 （HSP70） and Bcl-2-associated athanogene domain 3 （BAG3） expression by blocking heat shock factor 1 （HSF1） binding to promoters. J. Biol. Chem. 2013;288：28713–28726.

[3]范潇婷，于睿鹏，董瑞娟，罗广彬，马志涛.斑蝥素及去甲斑蝥素对小鼠毒性靶器官的影响[J].中国实验方剂学杂志，2017，23（15）：118-123.

[4]Deng L.P.， Dong J.， Cai H.， et al. Cantharidin as an antitumor agent： A retrospective review. Curr. Med. Chem. 2013;20：159–166.

[5]Le Ap， Zhang L， Liu W， et al. Cantharidin inhibits cell proliferation and induces apoptosis through G2/M phase cell cycle arrest in hepatocellular carcinoma stem cells [J]. Oncology Reports，2016，35（5）， 2970-2976.

[6]易鹏飞，占洁洁，张祯雪.去甲斑蝥素对胃癌细胞生物学行为的影响及机制研究[J].基层医学论坛，2020，24（19）：2685-2687.

[7]Yu Zanyang，Li Li，Wang Chengqiang， et al. Cantharidin Induces Apoptosis and Promotes Differentiation of AML Cells Through Nuclear Receptor Nur77-Mediated Signaling Pathway.[J]. Frontiers in pharmacology， 2020，11：

[8]董秀，包红.去甲斑蝥素诱导人肝癌Huh7细胞凋亡和周期阻滞的机制研究[J].环球中医药，2021，14（08）：1366-1370.