抗早颗粒加减治疗女童性早熟伴乳房发育的效果研究

王晶晶，叶 进

（南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029）

性早熟是指女孩8 岁以前、 男孩9 岁以前出现第二性征发育的一种儿童代谢异常性疾病[1]。根据下丘脑- 垂体- 性腺轴（HPG 轴）是否完全启动，性早熟又可分为中枢性性早熟和外周性性早熟，其中临床上尤以特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）和单纯乳房早发育（idiopathic premature thelarche，IPT）最为多见。相关指南提出促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）适用于儿童快进展型ICPP 和快进展型青春期的治疗，而对于其他类型的性早熟临床上多实施密切观察及生活方式干预，目前尚缺乏有效的治疗措施[2]。部分患儿在此观察等待阶段可出现发育进程加速、骨龄快速增长的情况。相较于西医治疗，中医辨证论治、随证加减的特性使得中医药在女童性早熟伴乳房发育的治疗中应用范围更加广泛。中医多将女童性早熟伴乳房发育归于“乳疬”或“乳癖”的范畴，认为其病因是肾气充盛、天癸早至，与肝、脾、肾密切相关，治疗上总以滋阴降火为根本大法，辨证辅以疏肝理气、健脾化痰之药。叶进教授在临证时强调以多病机或复合病机辨证治疗女童性早熟伴乳房发育，认为此病的病机多以肝肾阴虚为本，痰火为标[3]，常用抗早颗粒加减治疗本病，效果显著，可明显改善患儿的临床症状和体征，调节性激素的水平，缩减卵巢的体积，延缓骨龄的进展及发育进程，最终达到推迟患儿月经初潮年龄和改善其身高的目的[4-5]。本文主要研究用抗早颗粒加减治疗女童性早熟伴乳房发育的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取江苏省中医院东华病历系统收录的2017 年8 月至2020 年9 月期间就诊于该医院生长发育专科叶进教授门诊的100 例性早熟伴乳房发育女童的电子病历进行研究。按照相关诊断标准将其分为ICPP 组（n=33）和IPT 组（n=67）。两组患儿的一般资料详见表1。

表1 ICPP 组患儿、IPT 组患儿的一般资料

1.2 中医证型分型标准

参照2016 年《中医儿科临床诊疗指南·性早熟（修订）》对纳入的病例进行中医辨证分型[1]，结果显示，在100 例患儿中，阴虚火旺证患儿有18 例，肝郁化火证患儿有22 例，痰湿壅盛证患儿有23 例，痰火互结证患儿有37 例，其中痰火互结证患儿所占的比例最高，达到37.00%。

1.3 西医诊断标准

ICPP 的西医诊断标准是：参照《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》，若女童存在以下表现，可诊断其患有ICPP ：1）8 岁以前出现第二性征发育或10 岁以前月经来潮。2）血清促性腺激素水平升高达青春期水平。GnRH 激发试验：免疫化学发光法测定促黄体生成激素（LH）峰值≥5.0 IU/L。3）性腺增大：进行B 超检查提示卵巢容积＞1 mL，并可见多个直径≥4 mm 的卵泡。4）进行垂体MRI 检查未见明显的占位性病变。5）线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。6）骨龄超越实际年龄1 岁或1 岁以上。IPT 的西医诊断标准是：参照2011 年《性早熟诊疗指南（试行）》[7]，若女童存在以下表现，可诊断其患有IPT ：1）表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征，乳晕无着色。2）血清雌二醇和促卵泡生成激素（FSH）的基础值常轻度增高。3）一般呈非进行性自限性病程，部分患儿乳房可自然消退。

1.4 纳入及排除标准

研究对象的纳入标准是：1）病情符合上述西医诊断标准。2）发病年龄＜8 岁。3）门诊电子病历资料齐全或后期进行病历电话随访。4）使用抗早颗粒加减治疗的时间超过3 个月。研究对象的排除标准是：1）存在由中枢神经系统器质性病变或由先天性甲状腺功能减退所导致的真性性早熟。2）存在假性性早熟，包括由性腺肿瘤、肾上腺疾病、外源性摄入含性激素类药物或食物所导致的假性性早熟及多发性骨纤维结构不良伴性早熟。3）存在部分性性早熟中的其他类型，包括单纯性阴毛早现和单纯性早初潮等。4）合并有严重的肝脏、肾脏、心脏或造血系统疾病。5）治疗的时间＜3 个月或后期病程进展改用GnRHa 治疗。

1.5 方法

用抗早颗粒加减对100 例患儿进行治疗，其基本方是：陈皮6 g、制半夏6 g、茯苓10 g、知母6 g、黄柏6 g、生地10 g、丹皮10 g、夏枯草10 g、生山楂10 g。随证加减：肝郁化火症状明显者加醋柴胡6 g、川芎6 g ；有阴道分泌物者加椿根皮10 g、龙胆草2 g ；形体肥胖者加泽泻10 g、车前子10 g。颗粒剂，温水冲服，每天服1 剂，分早晚2 次服用。

1.6 观察指标

记录100 例患儿治疗的时间。比较100 例患儿治疗前后的骨龄与实际年龄差值（BA-CA）、子宫体积、卵巢体积、卵泡数目、BMI 及临床症状积分。观察100 例患儿治疗前后乳房的Tanner分期。比较ICPP 组患儿、IPT 组患儿治疗前后的BA-CA、子宫体积、卵巢体积、卵泡数目、BMI及临床症状积分。比较治疗时间不同（3 ～6 个月、7 ～12 个月）的患儿治疗前后的BA-CA、子宫体积、卵巢体积、卵泡数目、BMI 及临床症状积分。临床症状积分的总分为30 分，具体评分标准如下：主要症状：1）乳房发育分期：Ⅰ期计0 分，Ⅱ期计2 分，Ⅲ期计4 分，Ⅳ期计6 分；2）骨龄提前：＜1a 计0 分，（1a，2a）计2 分，（2a，3a）计4 分，≥3a 计6 分；3）卵巢容积：＜1 mL 计0 分，（1 mL，2 mL）计2 分，（2 mL，3 mL）计4 分，≥3 mL 计6 分。次要症状：包括脾气急躁、形体肥胖、有阴道分泌物、嗜食肥甘、舌质偏红、舌苔厚腻6 项，根据临床表现，无症状计0 分，症状轻计1 分，症状明显计2 分。

1.7 统计学方法

用SPSS 19.0 软件处理本研究中的数据，计数资料用% 表示，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，分别用χ²、t检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 100 例患儿治疗的时间

在100 例患儿中，持续治疗3 ～6 个月的患儿有69 例，持续治疗7 ～12 个月的患儿有29 例，持续治疗1 年以上的患儿有2 例。其中有69.00%（69/100）患儿的疗程在半年之内，提示儿童对于长期进行中药治疗的接受度较低。

2.2 100 例患儿治疗前后各项临床指标的对比

治疗前后，100 例患儿的BA-CA、卵巢体积、卵泡数目、BMI 相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，100 例患儿的子宫体积大于治疗前，临床症状积分低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 100 例患儿治疗前后各项临床指标的对比（± s）

表2 100 例患儿治疗前后各项临床指标的对比（± s）

注：子宫体积=π/6× 长× 宽× 厚；卵巢体积=π/6× 长×宽2。

指标治疗前治疗后P 值BA-CA（岁）0.58±1.190.82±1.28＞0.05子宫体积（cm3） 1.27±0.692.23±2.12＜0.05卵巢体积（cm3） 1.66±1.021.88±1.13＞0.05卵泡数目（个）3.62±2.193.75±1.90＞0.05 BMI16.54±1.92 16.57±1.81＞0.05临床症状积分（分）8.72±3.227.76±3.34＜0.05

2.3 100 例患儿治疗前后乳房的Tanner 分期

治疗后，100 例患儿的乳房明显缩小，其中有32 例（占32.00%）患儿的乳房缩小至幼儿水平。治疗后，100 例患儿乳房的Tanner 分期明显低于治疗前。详见图1。

图1 100 例患儿治疗前后乳房的Tanner 分期

2.4 ICPP 组患儿、IPT 组患儿治疗前后各项临床指标的对比

治疗后，ICPP 组患儿、IPT 组患儿的BACA、卵巢体积、卵泡数目、BMI 均有一定改善，但与治疗前相比差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，IPT 组患儿的子宫体积大于治疗前，临床症状积分低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，ICPP 组患儿的子宫体积大于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后，ICPP 组患儿的临床症状积分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

表3 ICPP 组患儿、IPT 组患儿治疗前后各项临床指标的对比（± s）

表3 ICPP 组患儿、IPT 组患儿治疗前后各项临床指标的对比（± s）

ICPP 组（n=33）P 值IPT 组（n=67）P 值治疗前治疗后治疗前治疗后BA-CA（岁）1.22±1.041.52±0.98＞0.050.27±1.130.47±1.27＞0.05子宫体积（cm3）1.47±0.903.11±2.85＜0.051.17±0.541.80±1.40＜0.05卵巢体积（cm3）1.74±1.022.19±1.39＞0.051.62±1.021.72±0.95＞0.05卵泡数目（个）3.44±1.924.15±1.88＞0.053.71±2.283.55±1.88＞0.05 BMI16.89±1.8316.58±1.35＞0.0516.37±1.9416.57±2.00＞0.05临床症状积分（分）10.24±3.149.48±2.84＞0.057.97±2.986.72±3.06＜0.05

2.5 治疗时间不同的患儿治疗前后各项临床指标的对比

治疗时间为3 ～6 个月的患儿：治疗前后其BA-CA、卵巢体积、卵泡数目、BMI 相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后其子宫体积大于治疗前，临床症状积分低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗时间为7 ～12 个月的患儿：治疗前后其卵巢体积、卵泡数目、BMI、临床症状积分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后其BA-CA 和子宫体积均大于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

表4 治疗时间不同的患儿治疗前后各项临床指标的对比（± s）

表4 治疗时间不同的患儿治疗前后各项临床指标的对比（± s）

指标治疗时间为3 ～6 个月（n=69）P 值治疗时间为7 ～12 个月（n=29）P 值治疗前治疗后治疗前治疗后BA-CA（岁）0.41±1.230.53±1.35＞0.050.87±0.951.41±0.83＜0.05子宫体积（cm3）1.23±0.661.64±0.99＜0.051.39±0.773.58±3.20＜0.05卵巢体积（cm3）1.56±0.941.60±0.82＞0.051.95±1.172.44±1.47＞0.05卵泡数目（个）3.67±2.163.37±1.81＞0.053.81±2.324.53±1.85＞0.05 BMI16.68±1.9116.62±1.78＞0.0516.20±1.9116.52±1.91＞0.05临床症状积分（分）8.01±2.946.64±2.79＜0.019.97±3.109.97±2.94＞0.05

3 讨论

乳房发育是女性青春期发育第一个显著的躯体化表现，也最易被家长及儿童发现。近年来随着我国居民饮食习惯和生活方式的改变，女童的生长发育加速，性早熟的发生率呈逐年上升的趋势。性早熟患儿的个体发展形式呈多元化，很多患儿在等待或观察期间骨龄进展迅速，生长潜能明显受损[8]。用中医药弥补该阶段西医治疗的不足，一直是我们研究和努力的方向。中医对于性早熟病因病机的认识多为肾阴不足，相火偏亢，阴阳平衡失调，治疗上多以培补肾阴、清热泻火、调节阴阳为主。近年来的临床研究表明，儿童超重/ 肥胖率的增加与性早熟发病率的升高存在相关性[9-10]，“肥人多痰”“痰郁化火”，故叶进教授在临证时尤其强调“痰火”的致病作用。叶教授自拟抗早颗粒加减治疗女童性早熟伴乳房发育的效果显著，在长期的临床实践中发现此药可抑制HPG 轴，改善患儿的脂质代谢[11]。抗早颗粒方由二陈汤合知柏地黄汤化裁而来。方中的制半夏可燥湿化痰、消痞散结，陈皮可理气健脾、燥湿化痰，二者合用，则痰气自除；茯苓可健脾行气、渗湿化痰，与半夏、陈皮配伍，脾健则痰无以生；知母、黄柏可滋阴清热、泻火除烦、固肾坚阴，防止相火妄动，耗伤真阴，为治本之道；生地黄、丹皮可滋阴降火、活血散瘀；夏枯草可清热泻火、化痰散结，是治疗乳腺增大、乳房胀痛的特效药；生山楂可行气导滞。诸药合用，标本兼治，痰消气顺，顾护真阴，相火自除，共奏健脾化痰、滋阴降火之功。本研究的结果显示，性早熟女童的超重/ 肥胖率较高，IPT 组患儿达25.00%，ICPP组患儿达39.00%，且本研究中性早熟女童的中医证型以痰火互结证为主，占37.00%。性早熟儿童多饮食不节、形体偏胖，兼有脾气急躁、五心烦热、大便干结等症状，概由过食肥甘、营养过剩、久坐少动，致使脾失健运，痰浊内生，郁而化热，相火偏亢，阴阳失调所致。本研究的结果显示，治疗后100 例患儿的临床症状积分和乳房发育情况均得到改善，提示用抗早颗粒加减治疗女童性早熟伴乳房发育的效果较为理想。本研究的结果显示，抗早颗粒加减对性早熟伴乳房发育患儿的骨龄、卵巢体积、卵泡数目及BMI 等指标均有一定的改善作用，但改善效果不明显；当治疗时间达到6 ～12 个月时，随着患儿骨龄和卵巢的自然发育，抗早颗粒治疗的整体疗效逐渐减弱。

综上所述，用抗早颗粒加减治疗女童性早熟伴乳房发育的效果较好，能显著减轻其临床症状。本研究旨在探索中医药治疗女童性早熟伴乳房发育的新思路，为拓展中医学传统理论和推广开发中药新药提供基础。但本研究包含部分新冠疫情防控期间停药的病例，对于最终疗效的判定存在一定影响。另外，部分单纯乳房发育者病情可自行缓解，不能完全证实抗早颗粒治疗的有效性，仍需通过更大样本量及更多的对照组研究来佐证本研究结论。最后，儿童对于长期进行中药治疗的接受度较差，而采用GnRHa 治疗只需1 个月治疗1 次，且目前已上市的醋酸亮丙瑞林（抑那通）3 月剂型更加简化了此病的治疗过程。因此，改善中药的口感、提高中药治疗的疗效仍是现阶段的重要任务。