转移性前列腺癌治疗药物的最新进展*

李恒平 张 矛 王向荣 刘 扬

甘肃省人民医院泌尿外科(甘肃兰州 730000)

转移性前列腺癌(metastatic prostate cancer,mPCa)包括转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormonesensitive prostate cancer,mHSPC)和转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC),近年来涌现出许多新药及新的联合治疗方案,使mPCa 的药物治疗发生了革命性变化,本文分别对mHSPC 和mCRPC 治疗药物的最新进展进行综述,为临床提供参考。

一、mHSPC 治疗药物

(一) 促黄体激素释放激素(luteinizing hormonereleasing hormone agonist,LHRH)拮抗剂

LHRH 拮抗剂通过结合垂体的LHRH 受体来抑制黄体生成素的释放,使睾酮达到去势水平,从而抑制前列腺癌(prostate cancer,PCa)细胞的生长,具有无“睾酮闪烁”现象、短期内可达到去势水平等优势[1,2]。 尽管LHRH 拮抗剂地加瑞克去势水平的效果非劣效于亮丙瑞林、3 月方案的地加瑞克累积去势率非劣效于3 月方案的戈舍瑞林[3,4],但注射相对困难以及高比例局部注射点反应限制了其临床的应用[2]。 为研发去势更好、副作用更轻、使用更方便的LHRH 拮抗剂,Shore 等报道一项随机、开放、3 期的临床研究,旨在对比口服的LHRH 拮抗剂瑞卢戈利与注射的LHRH 激动剂亮丙瑞林的去势差异,结果显示瑞卢戈利、亮丙瑞林维持去势率分别为96.7%、88.8%;第4 天和第15 天达到去势水平的比例分别为56.0%、0%和98.7%、12.0%;心血管(cardiovascular disease,CVD) 方面的副作用分别为2.9%和6.2%,提示瑞卢戈利持续的睾酮抑制优于亮丙瑞林(p＜0. 001),并且CVD 副作用更低[2]。 虽然LHRH 激动剂与LHRH 拮抗剂治疗效果相当,但CVD的副作用还存在争议[5,6],为探讨LHRH 拮抗剂与LHRH激动剂对CVD 的影响,随机、对照的2 期临床研究结果表明激动剂组、拮抗剂组新发CVD 副作用的患者分别有13 例、2 例(p=0.001);发生主要心脑血管事件的患者分别有8 例、1 例(p=0.013);研究还提示拮抗剂降低18.1%主要心脑血管事件发生的绝对风险,明显延迟任何心血管事件发生的时间(p＜0.05)[7]。 荟萃分析结果也显示与LHRH 激动剂相比,LHRH 拮抗剂总死亡率更低[相对风险度(relative risk,RR):0.48,95% 可信区间(confidence interval,CI):0.26 ～0.90,p=0.02]、CVD 的副作用更少(RR:0.52,95%CI:0.34 ～0.80,p=0.003)[8]。 总之,基于上述研究,LHRH 拮抗剂地加瑞克去势效果非劣效于LHRH 激动剂,但LHRH 拮抗剂瑞卢戈利去势效果优于LHRH 激动剂,并且具有副作用更低、口服方便、无注射点反应等优势,将来可能成为最主要的雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)药物。

(二) 靶向雄激素受体轴(androgen receptor axis targeted,ARAT)药物

ARAT 药物主要通过抑制雄激素的活性而抑制PCa 细胞生长,目前治疗mHSPC 的ARAT 药物有阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺[9-13],现分述如下。

阿比特龙:是内源性雄激素合成酶17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(17 alpha-hydroxylase/C17, 20-lyase,CYP17)的抑制剂,因同时抑制睾丸、肾上腺和肿瘤细胞内的CYP17,使雄激素水平降至更低,从而抑制PCa 细胞生 长。 双 盲、 安 慰 剂 对 照 的 3 期 LATITUDE( abiraterone acetate plus low-dose prednisone plus androgen deprivation therapy versus ADT alone in newly diagnosed participants with highrisk, metastatic hormonenaive prostate cancer)临床研究比较了阿比特龙+强的松+ADT 与安慰剂+ADT 治疗新诊断mHSPC 的效果,结果表明阿比特龙相比安慰剂中位总生存率(overall survival,OS)明显延长(53. 3 月vs36. 5 月,风险比(hazard ratio,HR)0. 66,95% CI:0. 56 ～0. 78,p＜0.0001)、 影像学无进展生存率( radiographic progression-free survival,rPFS)明显延长(33 月vs14.8月,HR:0.47,95%CI:0.39 ～0.55,p＜0.001),亚组分析显示高肿瘤负荷患者阿比特龙与安慰剂组中位OS 分别为49.7 月、33.3 月(HR:0.62,95% CI:0.52 ～0.74,p＜0.0001),而低肿瘤负荷患者无OS 获益,这提示阿比特龙明显改善高肿瘤负荷mHSPC 患者的生存,其主要副作用为高血压、低钾血[12,14]。

恩扎卢胺:是一种新型三重阻断的ARAT 药物,可抑制雄激素与受体结合、抑制活化的雄激素受体核转运以及与DNA 的结合,从而抑制PCa 细胞的生长[15]。Davis 等报道一项开放、随机的3 期研究,旨在比较恩扎卢胺+ADT 与标准组治疗mHSPC 患者的效果,主要终点是OS,次要终点是无进展生存率(progression-free survival,PFS),结果发现恩扎卢胺组102 例患者死亡,标准组143 例患者死亡(HR:0. 67,95% CI:0. 52 ～0.68,p=0.002),Kaplan-Meier 生存分析评估恩扎卢胺组3 年OS 为80%,而标准组为72%,次要终点PFS 在恩扎卢胺组也获益,其主要副作用是疲乏和癫痫[11]。为进一步探讨恩扎卢胺治疗mHSPC 患者的效果,另一项研究也表明了相比较安慰剂,恩扎卢胺明显降低了死亡风险、PSA 进展和去势抵抗的风险[16],验后分析则显示恩扎卢胺对所有mHSPC 患者均有效,但内脏转移者获益最小[17]。

阿帕他胺:是一种与恩扎卢胺结构相似的ARAT药物,但相比恩扎卢胺,其对雄激素受体亲和力更强。随 机、 双 盲、 安 慰 剂 对 照 的3 期TITAN (targeted investigational treatment analysis of novel antiandrogen )研究比较了阿帕他胺+ADT 与安慰剂+ADT 治疗mHSPC的效果,主要终点是rPFS 和OS,结果发现阿帕他胺、安慰剂组24 月中位rPFS 和OS 分别为68.2%、47.5%(HR:0.48,95%CI:0.39 ～0.60,p＜0.001)和82.4%、73.5%(HR:0.67,95%CI:0.51 ～0.89,p=0.005),研究提示阿帕他胺治疗mHSPC 具有更好的疗效,但皮疹的副作用较高[9]。

达罗他胺:达罗他胺是一种不易透过血脑屏障、药物间相互反应很小的ARAT 药物。 Smith 等报道了一项多中心、安慰剂对照的3 期临床研究,旨在对比达罗他胺+ADT+多西他赛与安慰剂+ADT+多西他赛治疗mHSPC 的疗效,研究纳入1306 例新诊断的mHSPC 患者,651 例给予达罗他胺+ADT+多西他赛,655 例给予安慰剂+ADT+多西他赛,主要观察终点是OS,次要终点是进展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的时间等,结果显示与安慰剂组相比,达罗他胺降低32. 5% 的死亡风险(HR:0.68,95%CI:0.57 ～0.80,p＜0.001),各次要终点及各亚组均从达罗他胺治疗中获益,而组间副作用相似[13]。

以上研究均提示ARAT 药物联合ADT 治疗mHSPC的效果都明显优于单独ADT[18],但目前还没有ARAT药物之间疗效的头对头对比研究,仅从治疗效果分析,阿比特龙适宜于高肿瘤负荷的mHSPC,而恩扎卢胺适宜于任何mHSPC,阿帕他胺具有快速、深度降低前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)、维持更高生活质量的优势[9,19],而达罗他胺具有血脑屏障穿透率更低,药物间相互反应更少等优势[13];从副作用来说,阿比特龙对伴有较严重糖尿病、高血压、心血管患者需谨慎使用,恩扎卢胺疲乏副作用较明显,阿帕他胺皮疹发生率较高,达罗他胺相对副作用更少[13]。

(三)化疗

紫杉醇的作用机制主要是促进微管蛋白聚合,使肿瘤细胞停止在G2/M 期,从而引起细胞死亡[20]。 与紫杉醇相比,多西他赛具有更强的微管蛋白亲和力和更长的细胞内停留时间,对肿瘤细胞破坏更强[20]。 基于CHAARTED(chemohormonal therapy versus androgen ablation randomized trial for extensive disease in prostate cancer)和STAMPEDE(systemic therapy in advancing or metastatic prostate cancer: evaluation of drug efficacy)研究,多西他赛被批准治疗mHSPC[10]。 CHAARTED 研究纳入790 例mHSPC 患者,397 例给予共6 周期的多西他赛+ADT,393 例给予单独ADT,主要终点是OS,次要终点是影像学进展时间等,结果发现多西他赛+ADT 中位OS、影像学进展时间与单独ADT 组相比显著延长(57. 6 月vs44 月,HR:0. 61,95% CI:0. 47 ～0. 80,p＜0.001;20.2 月vs11.7 月,HR:0.61,95%CI:0.51 ～0.72,p＜0.001)[21]。 亚组长期生存分析结果表明高负荷组中位OS 明显延长(51.2 月vs34.4 月,HR:0.63,95%CI:0.50 ～0.79,p＜0.001),但低负荷组OS 没有获益[22]。 而STAMPEDED 研究的C 组对比标准治疗+多西他赛相比标准治疗也表明同样的OS 获益[23],而长期的随访结果显示联合组对高低肿瘤负荷的患者均获益[24]。 这与CHAARTED 研究结果不一致,进一步分析纳入患者的特点,提示STAMPEDED 研究M1 患者占61%,而CHAARTED 研究高负荷患者占65%,因此两个研究总体人群OS 获益很可能是高负荷患者驱动的,因此指南推荐多西他赛治疗mHSPC[10]。

二、mCRPC 治疗药物

(一)化疗

早期研究已表明多西他赛治疗mCRPC 患者生存获益[25],但随着化疗和ARAT 药物的前移,多西他赛适宜于未化疗的mCRPC 患者,而卡巴他赛因克服了多西他赛引起的抵抗,用于治疗多西他赛化疗后进展的mCRPC 患者[26]。 目前,随着对mCRPC 发病机制的认识,铂类在mCRPC 治疗中的价值有了探索。 首先,开放、随机的2 期临床研究纳入了160 例mCRPC 患者,81例给予卡巴他赛+卡铂,79 例给予卡巴他赛,结果发现联合组相比单独组中位PFS 延长2.8 月(HR:0.69,95% CI:0.50 ～0.95,p=0.018),但联合组≥3 级副作用发生率较高[27]。 另一项回顾性研究对比了多西他赛、多西他赛+卡铂、卡巴他赛治疗已给予ARAT 药物后进展至mCRPC 患者的效果,90 例给予多西他赛(A组),33 例给予多西他赛+卡铂(B 组)、27 例给予卡巴他赛(C 组),结果显示B 组获得良好反应是A 组的2.6倍,几乎是C 组的3 倍(p=0.0442),30 月中位OS 在B组、A 组、C 组分别为70. 7%、38. 9% 和30. 3% (p=0.008)[28]。 总之,尽管多西他赛、卡巴他赛单独治疗mCRPC 患者生存获益,但无论那一种联合铂类都显示更好的治疗效果,这为mCRPC 患者的治疗提供新的方案。

(二)ARAT 药物

早期随机、双盲、安慰剂对照的3 期COU-AA-301、COU-AA-302 研究对比了阿比特龙治疗化疗后、未化疗mCRPC 患者的疗效,结果发现在化疗后患者中,联合组相比安慰剂组中位OS、PFS 分别延长了4.6 月(HR:0.74,95%CI:0.64 ～0.86,p＜0.0001)、2 月(HR:0.66,95%CI:0.58 ～0.76,p＜0.0001)[29],而在未化疗的患者中,联合组较安慰剂组中位OS、rPFS 分别延长4.4 月(HR:0.81,95% CI:0. 70 ～0. 93,p=0. 0033)、8. 2 月(HR:0.53,95%CI:0.45 ～0.62,p＜0.001)[30,31],这表明不管化疗与否,mCRPC 都从阿比特龙的治疗中获益。为进一步延长mCRPC 的OS,不同机制ARAT 药物的联合应用也有报道,如阿比特龙+阿帕他胺+ADT 与安慰剂+阿比特龙+ADT 治疗mCRPC 的对比研究,结果发现联合组和安慰剂组rPFS 分别为24 月和16.6 月(HR:0.70,95%CI:0.60 ～0.83,p＜0.0001),但最终的OS 没有获益,并且联合组高血压的副作用更高,但生活质量相似[32],这表明两种不同雄激素抑制剂的联合治疗可能不是更佳的选择。

恩扎卢胺的临床研究也发现mCRPC 的OS 延长。首先,Scher 等报道一项双盲、安慰剂对照的3 期研究,其纳入1199 例化疗后的mCRPC 患者,800 例给予恩扎卢胺,399 例给予安慰剂,结果发现恩扎卢胺和安慰剂组中位OS、rPFS 分别为18.4月和13.6 月(HR:0.63,95%CI:0. 53 ～0. 75,p＜0.001)、8. 3 月 和2. 9 月(HR:0.40,p＜0.001)[33]。 而另一项研究则证实恩扎卢胺在未化疗的mCRPC 的疗效,研究纳入1717 例PCa 患者,872 例给予恩扎卢胺,845 例给予安慰剂,结果发现恩扎卢胺和安慰剂组rPFS、OS 分别为65% 和14%(HR:0.19,95% CI:0.15 ～0.23,p＜0.001)、72% 和63%(HR:0.71,95%CI:0.60 ～0.84,p＜0.001),次要终点恩扎卢胺组均获益[34],这表明恩扎卢胺也对无论是否化疗的mCRPC 都有效。

总之,目前ARAT 药物阿比特龙、恩扎卢胺联合ADT 治疗mCRPC 均明显获益,但ARAT 药物之间的联合仅仅延长了rPFS,而OS 未获益[29-34],这提示将来可能需探讨ARAT 药物与其它药物的联合,使mCRPC 患者进一步获益。 而阿帕他胺和达罗他胺治疗mCRPC的研究还没有报道,期待有更好的结果。

(三)PARP(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂

PARP 抑制剂是一种抑制肿瘤细胞DNA 单链修复酶的药物,若同时存在同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)缺陷,DNA 单双链都无法修复,形成“合成致死”,导致细胞凋亡[35]。 约90% 的mCRPC 患者携带与预后相关的基因突变,其中23%为DNA 损伤修复通路[36],奥拉帕利、卢卡帕利等PARP 抑制剂用于ARAT/紫衫烷类药物化疗后HRR 突变的mCRPC[37]。 其中De 等研究验证奥拉帕利治疗已给予ARAT 药物后进展mCRPC 的效果,其中A 组检测乳腺易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)1/2或共济失调毛细血管扩张突变基因(ataxia telangiectasiamutated gene,ATM)至少有一个突变,B 组检测其他12个突变基因,然后分别接受奥拉帕利或继续原治疗,结果发现A 组中奥拉帕利相比安慰剂中位rPFS、OS 分别延长了3. 8 月(HR:0. 34,95% CI:0. 25 ～0. 47,p＜0.0001)、3. 4 月(HR:0. 64,95% CI:0. 43 ～0. 97,p=0.02)[38]。 Abida 等报道的2 期研究表明了卢卡帕利治疗ARAT 药物和紫衫烷化疗后mCRPC 患者的效果,结果发现卢卡帕利治疗BRCA1/2 突变的mCRPC 患者客观缓解率为43.5%(95%CI:31.0% ～56.7%),中位rPFS 为9.0 月,尽管OS 数据还不成熟,但Kaplan-Meier 生存分析评估12 月OS 为73% (95% CI:62.9% ～80.7%)[39]。 为进一步延长OS,联合治疗也显示了一些效果。 如随机、安慰剂对照的2 期研究证实了奥拉帕利+阿比特龙与安慰剂+阿比特龙治疗已给予多西他赛和阿比特龙后、不管HRR 是否突变的mCRPC,结果发现联合组rPFS 较单独组延长了5.6 月(HR:0.65,95%CI:0.44 ～0.97,p=0.034),但联合组≥3级的副作用较高[40]。 总之,这些研究表明PARP 抑制剂治疗已给予ARAT 药物/化疗后的mCRPC、且伴有HRR 突变的患者OS 明显获益,而PARP 抑制剂联合ARAT 类药物也显示出明显生存优势,将来可能为mCRPC 患者带来福音。

(四)免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是激活被肿瘤细胞分泌因子抑制的T 细胞,相对于正常前列腺细胞来说,PCa 中T 细胞较多、PD-1 也呈高表达[41,42]。 Abida 等检测1033 例进展期PCa 的基因,发现32 例伴有微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high,MSI-H)/错配修复基因缺陷(mismatch repair-deficient,dMMR),其中伴MSI-H/dMMR 的11 例mCRPC 在给予抗PD-1/PD-L1 治疗后,6例PSA 下降超过50%,4 例出现影像学反应[43]。Tucker 等回顾性研究了PD-1 抑制剂帕博利珠单抗治疗mCRPC 的效果,其中94%(45/48)的患者已接受3线以上治疗,所有患者均接受了≥1 个周期的帕博利珠单抗治疗,结果发现17% (8/48)的患者PSA 下降≥50%,其中8%(4/48)的患者在3.1 ～16.3 月的治疗反应期内PSA 下降≥90%[44]。 尽管mCRPC 患者MSI-H/dMMR 突变率很低,但这为接受3 线以上或无其它治疗选择的患者带来希望,因此FDA 批准帕博利珠单抗治疗已给予标准治疗后进展且伴有MSI-H/dMMR 或没有满意治疗选择的mCRPC[37]。

(五)帕他色替(ipatasertib)

帕他色替主要作用于AKT 酶1/2/3,而mCRPC 患者PI3K-AKT-mTOR 通路和雄激素受体信号通路明显增强,且40% ～60%的mCRPC 伴有PTEN 缺失。 多中心、随机、3 期临床研究纳入以前没有治疗的1101 例mCRPC 患者,旨在探讨帕他色替的疗效,其中554 例给予阿比特龙+安慰剂,547 例给予帕他色替+阿比特龙,521 例伴PTEN 缺失,261 例在安慰剂组,160 例在联合组,主要终点是伴PTEN 缺失和意向治疗人群的rPFS,次要终点是PSA 反应率和PSA 进展时间,结果发现伴PTEN 缺失的患者中,联合组相比安慰剂组中位rPFS明显延长2 月(HR:0. 77,95% CI:0. 61 ～0. 98,p=0.034,α=0.04 有意义)、PSA 进展时间也明显延长(HR:0.69,95%CI:0.55 ～0.87),但OS 未显示,联合组主要的副作用是皮疹、高血糖和腹泻[45]。 这个研究结果提示帕他色替明显延长伴PTEN 缺失mCRPC 的rPFS,因此EAU 指南推荐其用于mCRPC 的治疗[46]。因mCRPC 患者PTEN 缺失比例较高,将来可能成为mCRPC 治疗的主要选择之一。

(六)放疗配体试剂

镭233:镭223是第一个被批准治疗伴有症状骨转移CRPC 的α 粒子,与β 粒子相比,镭223副作用小,还可延长OS[47]。 除早期的研究提示镭223单药治疗mCRPC 的确切效果外[48],联合ARAT/化疗药物的研究也有报道。 首先,多中心、单臂的3b 期研究纳入了有症状或没有症状、伴骨转移但没有内脏转移的mCRPC,696 例给予镭223+阿比特龙或恩扎卢胺,中位OS 为16 月(13-未显示)[49]。 但另外几项研究则表明联合治疗无明显生存获益,2 个研究结果表明镭223+ARAT 类药物治疗骨转移CRPC 相比较单独镭223治疗没有生存获益[50,51]。另外1 个研究结果显示相比单独镭223治疗,镭223+多西他赛治疗骨转移CRPC 中位PFS 也没有获益[52]。 但Ahmed 等回顾分析亚组结果表明PSA＜30ng/mL和PSA≥30ng/mL 的mCRPC 中位OS 分别为25.29 月和12.65 月(HR:0.27,95%CI:0.13 ～0.56,p=0.0004)[51]。 总之,这些研究显示联合组无明显生存获益,但根据PSA 分组后亚组结果表明OS 显著的获益,提示联合治疗可能需进一步分层,探讨不同亚组的mCRPC 患者是否从联合治疗中获益。

镥177-前列腺特异性膜抗原( prostate specific membrane antigen,PSMA)-617:PSMA 是一种高度表达于PCa 细胞的跨膜谷氨酸羧肽酶,大部分mCRPC 患者PSMA 呈阳性,而镥177-PSMA-617 释放β 粒子高选择作用PSMA 阳性的肿瘤细胞或肿瘤微环境,从而减轻疼痛、降低并发症。 Sartor 等报道了一项国际多中心、开放、3 期的研究,其纳入831 例PSMA 阳性的mCRPC 患者,551 例接受镥177-PSMA-617+标准治疗,280 例接受标准治疗,结果发现联合组、标准组中位rPFS 和OS 分别为8.7、3.4 月(HR:0.40,99.2%CI:0.29 ～0.57,p＜0.001)和15.3、11.3 月(HR:0.62,95%CI:0.52 ～0.74,p＜0.001),次要终点联合组也明显获益,尽管联合组副作用较高,但生活质量无明显差异[53]。

基于上面的研究,尽管镭223治疗伴骨转移mCRPC中位OS 延长3.6 月,但联合治疗副作用发生率高,而且OS 没有获益[54],需谨慎应用或进一步分层探讨。 而镥177-PSMA-617 因治疗效果好,副作用较轻,无论是单药或联合治疗,将来可能成为mCRPC 治疗的主要手段之一。

三、总结与展望

综上所述,尽管目前临床研究发现ARAT/化疗+ADT 相比单独ADT 治疗mPCa 患者或PARP 抑制剂、帕他色替、镥177-PSMA-617 等治疗mCRPC 都显著获益,但ARAT 药物之间、ARAT 药物与化疗药物之间最佳的序贯顺序还没有统一标准[18,55];新的靶向、免疫、放疗配体药物与ARAT/化疗的联合治疗是否使mPCa 患者获益;目前用于治疗mCRPC 的新药物是否使mHSPC 患者也获益;探索新的治疗靶点及新药的开发等等,都是未来mPCa 研究的热点[56]。