王利莹,吕祖芳,胡淑莹,潘雨雨,李明磊,曹红梅
1 潍坊医学院,山东 潍坊 261053;2 潍坊市人民医院小儿内科;3 济宁医学院附属医院儿科
肺炎支原体(MP)是引起儿童呼吸系统疾病的重要病原体之一,患儿全年均可发病,秋冬季节多发,偶而可引起大流行;MP 感染除引起呼吸系统疾病外,还可引起神经系统、血液系统、消化系统等多系统疾病[1]。近年来,对于MP感染致神经系统损害报道呈增加趋势,尤以头痛、抽搐、意识障碍等神经系统症状为首发时,MP 感染易被遗漏[2]。因此,研究头痛患儿MP 感染的相关影响因素,及时确定MP感染的诊断并及时治疗可避免MP 感染患儿严重中枢神经系统损害的发生。
1.1 临床资料 选取2020 年1 月—2021 年6 月潍坊市人民医院小儿内科住院以头痛为主诉的患儿151 例,男76 例、女75 例,年龄(7.23 ± 2.26)岁;出现头痛症状至入院病程1~60(7.04±16.19)d。纳入标准:①本次入院以头痛为主诉;②年龄4~12岁,意识清晰,能描述头痛部位;③临床资料记录完整。排除标准:①颅内占位、出血、血管畸形等脑结构发育异常者;②具有明确头痛家族史者;③机体存在常见病毒、细菌感染明确者;④脑功能发育异常及意识不清者。151 例患儿中,头痛发生部位分别为额部76例,顶部13例,颞部49例,枕部13例;伴有发热89例,呼吸道症状63例,神经系统阳性体征25例(主要表现为病理征阳性)。患儿家属均知情同意并签署同意书。本研究获医院伦理委员会批准。
1.2 研究方法
1.2.1 血常规、血生化指标检测 患儿入院后48 h内取空腹静脉血1 mL,放置于EDTA. K2 真空采血管中,应用自动化血液分析检测白细胞(WBC)、血小板(PLT)计数及C 反应蛋白(CRP)水平。取空腹静脉血2 mL 于血凝管中,离心留取上层血浆,依据凝固法原理,并应用干式荧光免疫分析仪检测血浆凝血酶原时间(PT)、部分活化凝血活酶时间(APTT)。取空腹静脉血4 mL于离胶促凝剂管中,静置后离心、分离出血清,应用生化分析仪检测肝肾功能及心肌酶谱。丙氨酸氨基转移酶(ALT)>40 IU/L为肝功异常,肌酐(Cr)>110µmol/L 为肾功异常,肌酸激酶同工酶(CK-MB)>20 U/L 为心肌酶谱异常。应用荧光免疫分析仪检测神经元特异性烯醇化酶(NSE)、中枢神经特异性蛋白(S-100β)水平。
1.2.2 脑部相关检查 所有患儿行脑电图、颅脑磁共振检查、经颅多普勒检查,部分患儿行脑脊液化验。脑电图检查按国际标准10-20 系统法安装头皮电极,采用单双极导联描记;检查过程中伴随睁闭眼、过度换气、闪光刺激及睡眠四项诱发试验,结果中出现背景节律为弥漫性或局灶性高幅慢波、波幅降低、痫样放电(尖波、棘波、尖慢波、棘慢波等)等。颅脑磁共振采用德国西门子Magnetom Avanto 1.5T高强磁共振扫描仪,对大脑半球、内囊、基底神经节、间脑、脑干、小脑进行检查,结果出现异常信号为颅脑磁共振检查异常。采用德国EME公司的Companion Ⅲ型经颅多普勒仪对脑底动脉主干血流进行检测,当频谱形态、血流方向、血流速度、搏动指数、阻力指数及声频信号出现异常时为经颅多普勒异常。脑脊液化验主要为常规检查(颜色、透明度、细胞数)、生化检查(蛋白质、糖及氯化物)及病原学检查(单纯疱疹病毒抗体IgM,DNA、巨细胞病毒抗体IgM,DNA、EB 病毒抗体IgM,DNA、EV-71 抗体IgM,MP 抗体IgM、IgG,结核分枝杆菌DNA 检测、一般细菌及真菌培养),当脑脊液常规、生化及病原学检测一项出现异常时为脑脊液检查异常。
1.2.3 MP-IgM 抗体检测 患儿入院后48 h内取空腹静脉血2 mL,将其放于分离胶促凝剂管中,静置6 h 内。3 000 r/min 离心20 min,离心半径150 mm,分离取出血清,采用酶联免疫吸附法行MP-IgM抗体定量检测,MP-IgM抗体定量≥1.1 COI为MP感染阳性。
1.3 统计学方法 采用SPSS23.0统计软件。计量资料符合正态分布以-x±s表示,组间比较采用t检验;计数资料以例数或百分比表示,比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析MP感染儿童并发头痛的相关影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 头痛患儿各类检查总体情况 151 例患儿,EEG 异常89 例,主要表现为慢波、棘波、棘慢波等。经颅多普勒异常17 例,表现为血管紧张度升高、血流速增高,主要累及大脑中动脉、前动脉以及椎基底动脉。MR 异常7例,主要表现为脑组织点状及片状异常信号,累及顶叶皮质区1 例、枕叶1 例、额叶2例、颞叶1 例、双侧半卵圆中心区及侧脑室旁异常1例、异常静脉窦血栓1例。心肌酶谱异常25例,肝功异常1 例。43 例经家长同意行脑脊液化验,异常12例,其中细胞数异常为8例,脑脊液蛋白定量轻度增高2 例,脑脊液压力增高2 例。MP-IgM 抗体检测阳性96 例(MP 感染率为63.57%)、MP-IgM 抗体检测阴性55例,并由此分为MP感染组、MP非感染组。
2.2 MP 感染组与MP 非感染组的临床特点比较 两组不同头痛部位构成、发热发生率、神经系统阳性体征发生率差异无统计学意义(P均>0.05)。MP非感染组年龄(6.25±1.83)岁,MP感染组年龄(7.78 ± 2.30)岁。两组年龄、性别构成、呕吐发生率、呼吸系统症状发生率差异均有统计学意义(P均<0.05),MP 感染组患儿年龄大、女性多,呕吐发生率、呼吸系统症状发生率高。见表1。
表1 两组临床症状体征比较[例(%)]
2.3 MP 感染组与MP 非感染组血常规及生化指标变化 两组血液NSE、S-100β、PT、WBC、CRP 比较差异无统计学意义(P均>0.05)。两组血液APTT、PLT 比较差异有统计学意义(P均<0.05),MP 感染组患儿APTT缩短、PLT计数减少。见表2。
表2 两组血常规及生化指标比较(-x±s)
2.4 MP 感染组与MP 非感染组脑电图、颅脑磁共振异常情况 MP 感染组与MP 非感染组脑电图异常发生率分别为67.7%(65/96)、43.6%(24/55),MP 感染组脑电图异常发生率高于MP 非感染组(P<0.05);颅脑磁共振异常发生率分别为4.2%(4/96)、5.5%(3/55),两组颅脑磁共振异常发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.5 头痛患儿MP 感染的相关影响因素 以头痛患儿是否存在MP感染(赋值:是=1,否=2)为因变量,以性别(赋值:男=1,女=2)、呕吐(赋值:有=1,无=2)、呼吸系统症状(赋值:有=1,无=2)、EEG 是否异常(赋值:是=1,否=2)、年龄(赋值:实测值)、APTT(赋值:实测值)、PLT(赋值:实测值)为自变量进行多因素Logistic 回归分析。结果显示,年龄、PLT 计数减少、APTT 缩短、脑电图异常为头痛患儿MP 感染的相关危险因素(P均<0.05)。见表3。
表3 头痛患儿MP感染相关因素的Logistic回归分析
2.6 头痛患儿MP 感染的治疗及预后 MP 感染组给予静脉滴注阿奇霉素或红霉素治疗,伴有颅内压增高症状和体征者同时给予甘露醇、激素降颅压等。患儿住院(9.18±4.0)d,头痛症状完全消失出院。出院后对患儿随访半年,8 例患儿有反复头疼,无其他神经系统并发症发生。
MP 是介于细菌和病毒之间能独立生存的最小病原微生物,缺乏细胞壁,其顶端结构中黏附因子(P1表面蛋白和P30)是导致感染细胞受损甚至死亡的主要物质。MP另一种结构为脂蛋白,可促使炎症细胞释放促炎症因子,致使组织损伤。此外,MP 还可产生一种外毒素,称之为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素,可异常激活免疫系统,进而对机体造成损伤[3-4]。MP 是呼吸系统感染的常见病原体之一,主要通过飞沫传播,在儿童中的感染率逐年升高,可达45%[5]。学龄期儿童MP 感染率较高,其中发病率最高为7~9 岁患儿,可能与此年龄段儿童在封闭或者半封闭环境中停留时间较长有关[6-8]。本研究选择年龄4~12 岁能描述头痛部位及时间的患儿为研究对象,MP 感染组年龄大于MP 非感染组,与上述提及MP 易感年龄一致。本研究还发现,MP 感染组女性患儿多于男性,但其相关机制尚未明确。MP感染还可导致中枢神经系统、血液系统、消化系统等多系统功能损害。患儿伴随有呼吸系统症状如咳嗽、咽痛时,临床易考虑到MP 感染;当以头痛、抽搐等神经系统异常为首发症状时,易与病毒性脑炎相混淆。因此,当患者出现病毒感染不能解释的情况,尤其是合并多系统损害时,应考虑到该病。本研究中,头痛患儿伴有MP 感染者达63.58%,提示头痛可能与MP 感染相关。MP 感染患儿多有呼吸系统症状,本研究MP 感染组伴有呼吸系统症状者达47.9%,高于MP 非感染组;但是,MP 感染组中未伴随呼吸系统症状者占52.1%,提示头痛患儿未伴随呼吸系统症状时,也可能伴随MP 感染,应引起重视。有学者认为,MP 与人体肺、脑、心等组织存在相同抗原,感染后产生相应抗体,对人体多种器官造成损伤[9]。本研究MP 感染组呕吐发生率高于MP 非感染组,MP感染患儿中心肌酶谱异常者25例,肝功异常者1例,证实MP感染存在多系统损害。
头痛是中枢神经系统(CNS)损害常见临床表现,MP感染可通过直接损害、免疫机制介导的损害、脑血管损害及神经毒素直接侵犯对CNS 造成损伤。NSE 为神经细胞中的糖酵解酶,特异性存在于神经元及神经内分泌细胞中;当神经系统受损时,其血清及脑脊液水平均可升高[10]。S-100β 为钙结合蛋白,主要存在于中枢神经系统星形细胞和少突神经胶质细胞中[11],在中枢神经受损时血液水平也可有不同程度升高。在本研究中头痛患儿血液S-100β、NSE水平MP 感染组、MP 非感染组无统计学差异,提示头痛可能是CNS 损害的早期临床表现,此时血液S-100β、NSE尚未发生明显变化。MP感染并发CNS损害以脑炎及脑膜炎最为常见。有学者发现,细胞因子介导的损伤为其主要发病机制,约半数患者颅脑磁共振异常,接近80%的患儿脑电图异常,并且脑脊液中细胞增多(多为单核细胞)、蛋白质含量升高,与病毒性脑炎较难鉴别[12]。本研究中脑电图异常者MP 感染组高于MP 非感染组,其主要异常表现为慢波、棘波、棘慢波等,提示MP感染可引起脑细胞功能异常损害。颅脑磁共振检查有7例异常,表现额、颞等不同部位脑实质点状、点片状异常信号,显示MP感染可导致脑实质损害,异常发生率低于上述文献报道,可能与病程较短有关。MP感染组行脑脊液检查患儿43例,细胞数异常8例。因此,头痛患儿伴有呕吐、精神萎靡等症状,脑电图异常者,应完善MP抗体检测,从而确定MP感染诊断,以便进行早期干预。
APTT是反映外源性凝血途径的常见指标,本研究MP 感染组APTT 较MP 非感染组缩短,考虑炎症导致凝血系统激活有关。MP 感染后可通过直接作用损伤内皮细胞,释放炎性介质导致血管炎;间接作用则通过炎症反应激活补体致使全身高凝状态,从而形成血栓,导致血管栓塞[13];而脑部血管炎、血管栓塞则可能成为头痛的诱因。MP 感染患者血液PLT 轻度减少,可能与其对骨髓巨核细胞的直接损害有关[14];同时也可能与凝血系统激活消耗大量PLT 有关。孔敏等[15]报道1 例MP 感染并发脑梗死患儿,颅脑影像结果中显示脑血管病变,以大脑中动脉为主,患儿可出现认知障碍或者运动残疾。因此MP 感染患儿突然出现肢体运动障碍、抽搐、行为异常等神经系统表现时,应尽早完善血常规、颅脑磁共振等辅助检查,避免严重并发症的产生。
头痛患儿MP 感染的治疗主要针对其直接侵犯以及免疫损害。阿奇霉素等大环内酯类药物为MP感染的首选药物,脑脊液异常者给予甲泼尼龙等类固醇药物治疗,多数患儿可取得满意疗效[16]。若大剂量激素治疗无效时,也可以考虑血浆置换和静注免疫球蛋白疗法。若MP 感染CNS 症状轻并及时治疗,一般预后佳;若脑实质受到损害尤其累及脑干时可危及生命或可能留有后遗症,预后较差。