血清调节性T细胞比率、癌胚抗原、人附睾分泌蛋白4联合预测卵巢癌患者临床转归的价值*

舒文，吴万梅

（1.重庆医科大学附属第二医院，重庆400010；2.四川省肿瘤医院门诊部，四川成都610047）

卵巢癌是临床较为常见的妇科恶性肿瘤，病死率居妇科恶性肿瘤之首。卵巢癌患者早期无明显症状，待出现症状确诊时多数已处于晚期[1]。相关研究报道，晚期卵巢癌患者治疗效果不佳，临床转归较差，故对其转归情况及早进行预测、干预对改善患者预后具有十分重要的意义[2-3]。临床上卵巢癌的治疗多采用手术联合化疗，虽然多数患者的临床症状可以缓解，但是部分患者的临床症状无缓解，治疗后复发率较高，临床转归较差，严重影响患者的身体健康和生活质量[4]。

机体免疫状态异常是肿瘤发生、发展的主要原因，免疫逃逸机制是肿瘤的特点之一。有研究报道，肿瘤患者体内免疫系统失常可致调节性T 细胞（regulatory T cells， Treg）比率升高，并通过调节T细胞凋亡诱导其功能丧失，使机体失去对肿瘤细胞的免疫功能，影响肿瘤的发生、发展[5]。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）是一种广谱肿瘤标志物，在宫颈癌等恶性肿瘤的诊断、疗效评估等方面有一定指导价值[6]。目前临床多采用糖类抗原125（carbohydrate antigen 125， CA125）预测卵巢癌患者的预后。人附睾分泌蛋白4（human epididymal secretory protein 4， HE4）是一种新型的肿瘤标志物，是由附睾上皮远端分泌的抑蛋白酶类糖蛋白，在卵巢组织中呈高表达[7]。血清Treg 比率、CEA、HE4 3 者联合检测能否提高卵巢癌患者临床转归的预测价值目前尚不可知，故本研究通过98 例卵巢癌患者探讨其对临床转归的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2019年2月—2021年1月重庆医科大学附属第二医院和四川省肿瘤医院收治的卵巢癌患者（研究组）98 例，另取同期该院80 例健康体检者作为对照组。研究组年龄21～65 岁，平均（44.26±10.37）岁；对照组年龄20～78 岁，平均（45.18±9.63）岁。本研究经医院医学伦理委员会批准同意。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准①符合《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（第4 版）》卵巢癌诊断标准[8]，且经病理组织学检查首次确诊；②年龄＞18 岁；③入组前未进行任何抗肿瘤治疗；④无化疗禁忌证，且采用手术联合化疗；⑤临床资料完整。

1.2.2 排除标准①合并心、肝等其他重要脏器功能障碍者；②合并其他恶性肿瘤者；③合并免疫系统或血液系统疾病者；④认知功能障碍或合并精神疾病者；⑤合并严重感染者。

1.3 方法

1.3.1 血清Treg 比率、CEA、HE4 检测采集卵巢癌患者首次化疗前（健康者于体检当天）静脉血3 mL（肝素抗凝），离心机（长沙英泰仪器有限公司）3 200 r/min离心10 min分离血清。采用流式细胞仪及其配套试剂盒（天津美瑞特医疗科技有限公司）测定Treg比率，采用酶联免疫吸附试验测定血清CEA、HE4 水平（试剂盒购自上海雅培生物科技有限公司）。

1.3.2 治疗方法早期（临床分期Ⅰ、Ⅱ期）患者行早期卵巢癌分期手术；晚期（Ⅲ、Ⅳ期）患者行卵巢癌肿瘤细胞减灭数。术后所有患者给予紫杉醇（浙江海正药业股份有限公司）+卡铂（山东齐鲁制药有限公司）/顺铂（山东齐鲁制药有限公司）（TC/TP）或环磷酰胺（吉林通化茂祥制药有限公司）+顺铂+阿霉素（浙江京新药业股份有限公司）（CP/CAP）为主的化疗。化疗6 个疗程或直至患者无法耐受后评估卵巢癌患者临床转归。

1.4 临床转归判断

末次化疗结束后对治疗效果进行评价，并依据临床转归情况分为完全缓解组（62 例）和未完全缓解组（36 例）[9]。

1.5 临床资料收集

收集可能影响卵巢癌患者临床转归的临床资料，主要包括年龄、肿瘤大小、临床分期、分化程度、病理分型、淋巴结是否转移、肿瘤是否侵犯子宫肌层、术后残余病灶直径、是否坚持全程化疗、化疗方案、血清Treg 比率、CEA 及HE4水平。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPSS 25.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线。影响因素的分析采用逐步多因素Logistic 回归模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组与对照组Treg 比率、CEA 及HE4 水平比较

研究组与对照组Treg 比率、CEA 及HE4 水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组均高于对照组。见表1。

表1 研究组与对照组Treg比率、CEA及HE4水平比较（±s）

表1 研究组与对照组Treg比率、CEA及HE4水平比较（±s）

组别研究组对照组t 值P 值n 98 80 Treg比率/%4.51±0.82 1.84±0.36 27.062 0.000 CEA/（μg/L）6.41±0.67 1.53±0.28 60.923 0.000 HE4/（pmol/L）273.64±20.18 58.32±8.16 89.606 0.000

2.2 卵巢癌患者临床转归

98 例卵巢癌患者末次化疗结束后，完全缓解者62 例，未完全缓解者36 例，完全缓解率为63.27%。

2.3 完全缓解组与未完全缓解组患者的临床资料

未完全缓解组与完全缓解组患者的年龄、肿瘤大小、临床分期、病理分型、肿瘤侵犯子宫肌层、化疗方案比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者的分化程度、淋巴结转移、术后残余病灶直径、坚持全程化疗及血清Treg 比率、CEA 和HE4 水平比较，差异有统计学意义（P ＜0.05），未完全缓解组低分化占比、淋巴结转移占比、术后残余病灶直径＞1 cm 占比、未坚持全程化疗占比、血清Treg 比率、CEA 及HE4 水平高于完全缓解组。见表2。

表2 完全缓解组与未完全缓解组患者临床资料比较

2.4 影响卵巢癌患者临床转归的逐步多因素Logistic回归分析

以分化程度（中、高分化=0，低分化=1）、淋巴结转移（否=0，是=1）、术后残余病灶直径（≤1 cm=0，＞1 cm=1）、坚持全程化疗（是=0，否=1），血清Treg 比率、CEA 及HE4 水平（均为连续变量）为自变量，以是否完全缓解（未完全缓解=1，完全缓解=0）为因变量，进行逐步多因素Logistic 回归分析，引入水准为0.05 和排除水准为0.10。结果显示：未坚持全程化疗[=2.824（95% CI：1.052，4.375）]、血清Treg 比率[=2.843（95% CI：1.368，5.172）]、CEA[=3.267（95% CI：2.046，7.815）]及HE4 水平[OR=3.618（95%CI：2.368，8.754）]是影响卵巢癌患者临床转归的危险因素（P ＜0.05）。见表3。

表3 影响卵巢癌患者临床转归的多因素Logistic回归分析参数

2.5 血清Treg比率、CEA、HE4及3者联合对卵巢癌患者临床转归的预测价值

ROC 曲线结果显示，血清Treg 比率、CEA、HE4 及3 者联合预测卵巢癌患者临床转归的敏感性分别为66.67%、72.22%、69.44%和63.89%，特异性分别为74.19%、69.35%、72.58% 和96.77%，AUC 分别为0.738、0.751、0.674 和0.904。见表4和图1。

图1 血清Treg比率、CEA、HE4及3者联合预测卵巢癌患者临床转归的ROC曲线

表4 血清Treg比率、CEA、HE4及3者联合对卵巢癌患者临床转归的预测价值

3 讨论

卵巢作为女性的主要生殖器官，对维持女性的基本生理特征、生育能力具有重要作用。近年来，随着工作压力的增加、生活方式的改变，卵巢癌的发病率逐年升高，且由于卵巢解剖结构、组织学的特殊性，激素分泌等因素影响，卵巢发生恶性病变时症状不明显，确诊时多数患者已经处于中晚期，严重影响了临床转归[10-12]。手术是目前治疗卵巢癌的主要方法，但由于卵巢解剖结构、功能较为复杂，且多数患者由于发现较晚，肿瘤细胞已扩张至子宫、双侧附件及盆腔等器官，增加了手术切除的难度[13]。在对卵巢癌术后患者进行治疗时，准确判断患者病情、高效预测临床转归情况对于临床治疗尤为重要。血清Treg 比率、CEA、HE4与卵巢癌的发生、发展密切相关，但3者联合检测用于预测卵巢癌患者临床转归的研究鲜见报道，据此本研究通过回顾性分析对上述问题进行探讨。

本研究结果显示，研究组Treg 比率、CEA 及HE4 水平均高于对照组，提示与健康人群相比，卵巢癌患者Treg 比率、CEA 及HE4 水平均存在异常偏高。本研究中，98 例卵巢癌患者末次化疗结束后，完全缓解率为63.27%，提示卵巢癌患者经化疗后完全缓解率较低，还有待进一步提高，本研究结果与既往KLOS 等[14]研究结果相近。本研究结果表明，未完全缓解组低分化占比、淋巴结转移占比、术后残余病灶直径＞1 cm 占比、未坚持全程化疗占比、血清Treg 比率、CEA 及HE4 水平均高于完全缓解组。逐步多因素Logistic 回归分析结果显示，未坚持全程化疗、血清Treg 比率、CEA 及HE4 水平均是影响卵巢癌患者临床转归的危险因素，临床上需注意对以上因素进行调控。ROC 曲线结果显示，血清Treg 比率、CEA、HE4 3 者联合预测卵巢癌患者临床转归的AUC 为0.904，高于分别单独预测，提示血清Treg 比率、CEA、HE4 3 者联合预测卵巢癌患者临床转归效能较高，有助于辅助临床上评估该类患者的临床转归。分析Treg 比率、CEA、HE4 3 者联合检测能够提高其对卵巢癌患者临床转归预测价值的可能机制为：①Treg 比率是具有肿瘤微环境免疫抑制的细胞，Treg 比率上调可促进肿瘤进展，进而影响其临床转归[15]；②CEA 为一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，其水平异常升高可能会影响肿瘤的分化，使浸润、转移的发生风险升高，进而影响卵巢癌患者的临床转归[16]；③HE4 可促进卵巢癌的早期浸润和转移，使疾病进展恶化，其表达水平升高可能是卵巢癌患者临床转归不良的信号，可在一定程度上反映卵巢癌患者的临床进展、预后[17-18]；④单一种标志物预测卵巢癌患者临床转归效能较低，临床应用较为有限，Treg 比率、CEA、HE4 3 者联合检测可充分发挥各自的优势，弥补不足，有利于提高预测的特异性和准确度。

综上所述，血清Treg 比率、CEA、HE4 3 者联合检测对卵巢癌患者临床转归的预测效能较高，可作为预测该类患者临床转归的重要参考指标，以指导临床治疗。