吲哚菁绿联合亚甲蓝在早期乳腺癌前哨淋巴结活检中应用的荟萃分析

曹思旸 刘霞 朱丽璋 刘晓岭 钟洁愉 孙德胜 韦伟

曹迎明等[1]于2014年在国内率先尝试吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)联合亚甲蓝(methylene blue,MB)应用于前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy,SLNB)，此后国内有相关临床试验，但每项研究所纳入病例数均较为有限。我们采用荟萃分析系统评价ICG联合MB在早期乳腺癌病人SLNB中的临床应用价值。

资料与方法

一、检索策略

分别从中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed、EMBASE、Web of Science及Cochrane Library中检索2000年1月1日～2021年5月15日已公开发表的有关文献。中文检索词包括乳腺癌、前哨淋巴结活检、吲哚菁绿、荧光、亚甲蓝、美蓝。英文检索词包括：breast carcinoma、sentinel lymph node biopsy、indocyanine green、fluorescence、methylene blue。

二、纳入及排除标准

纳入标准：(1)术前确诊为乳腺癌；(2)试验组示踪剂为ICG联合MB，对照组示踪剂为单用MB，或多个对照组中包括单用MB；(3)术前临床诊断腋窝淋巴结阴性，无手术禁忌证；(4)可提取以下指标：病人检出率(identification rate,IR)、假阴性率(false negative rate,FNR)、特异度、准确度；(5)中/英文文献。

排除标准：(1)不符合纳入标准；(2)接受新辅助治疗；(3)无法获取全文；(4)会议论文、学位论文、综述论文、荟萃分析；(5)病例数少于50例。

三、文献质量评价

使用Review Manager 5.3软件、依据QUADAS-2(Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2)文献质量评价工具[2]，对文献进行评估。

四、统计学分析

使用Stata 15.0进行统计分析，IR、FNR、特异度、准确度的对比结果采用比值比(odds ratio,OR)及95%置信区间(confidence interval,CI)表示。研究间异质性采用I2检验进行判定。若I2≥50%且P≤0.1，则判定研究间异质性高，采用随机效应模型进行分析；反之，则采用固定效应模型进行分析。使用Egger检验评估发表偏倚，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.文献筛选及质量评价:累计纳入21篇文献(中文文献15篇，英文文献6篇)，其中5篇采用自身对照，纳入病例总数达4 813例[1,3-22]。文献质量总体较好(图1)。SLNB检出情况详见表1。

表1 SLNB检出情况对比

图1 文献质量评价结果

2.荟萃分析结果:(1)IR:累计21篇开展了ICG联合MB与单用MB对于IR的比较[1,3-22]，文献间异质性低(I2=0.0%,P=0.616)，ICG联合MB较之单用MB其IR更高，差异有统计学意义(OR=7.19,CI=5.23～9.87,P<0.001)(图2A)。(2)FNR:累计11篇开展了ICG联合MB与单用MB对于FNR的比较[5-7,9,12-13,16,18-20,22]，文献间异质性低(I2=1.0%,P=0.432)， ICG联合MB较之单用MB其FNR更低，组间比较差异有统计学意义(OR=0.22,95%CI=0.13～0.37,P<0.001)(图2B)。 (3)特异度:共计5篇文献纳入分析[5-6,12-13,19]，文献间异质性较低(I2=35.6%,P=0.198)，ICG联合MB较之单用MB其特异度更高，组间比较差异有统计学意义(OR=4.18,95%CI=1.78～9.83,P<0.001)(图3A)。(4)准确>度:累计6篇开展了ICG联合MB与单用MB对于准>确度的比较[5-7,12-13,19]，文献间异质性较高(I2=55.1%,P=0.049)，遂采用随机效应模型分析，ICG联合MB较之单用MB其准确度更好，组间比较差异有统计学意义(OR=4.60,95%CI=2.10～10.11,P<0.001)(图3B)。

图3 (A)特异度对比；(B)准确度对比

3.文献发表偏倚:对纳入文献量最多、报道IR的ICG联合MB对比单用MB组进行发表偏倚的评估，Egger检验显示，P=0.931>0.05，提示不存在明显的发表偏倚。

讨论

王骥等[23]纳入15篇来自国内中、英文文献汇总分析得出ICG联合MB与单用MB相比，能获得更高>的检出率、SLN检出数、灵敏度和特异度，以及更低的>FNR。本研究在此基础之上进行补充，纳入更多的文献及病例(21篇文献，4 813例病人)，对ICG联合MB在早期乳腺癌病人SLNB中的临床应用进行荟萃分析。结果显示，与单用MB比较，ICG联合MB具有更高的IR、特异度、准确度及更低的FNR。

本研究存在以下局限：(1)所纳入的21篇文献中仅1篇来自国外，这可能与目前ICG联合MB多数为国内医疗机构开展、国外多采用异硫蓝或专利蓝行染色法示踪以及本研究仅纳入中英文文献相关；(2)纳入的部分研究之间存在一定程度异质性，虽已通过随机效应模型分析进行处理，但不可避免地会对结果产生影响。期待未来大规模、多中心、前瞻性临床研究的开展，以期进一步验证ICG联合MB在早期乳腺癌SLNB中的应用价值。