多发性内分泌腺瘤病1型二例

顾青青 王建华 陈国芳 曹晨燕

多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia,MEN)是一组遗传性的多种内分泌组织发生肿瘤综合征的总称，指同时出现或先后出现2个或2个以上的内分泌腺体病变。临床上常分为4个类型：MEN1、MEN2(原MEN2A)、MEN3(原MEN2B)和MEN4[1]，其中MEN1是MEN比较少见的一种类型，肿瘤常发生在以甲状旁腺、胃肠胰细胞及垂体为主的内分泌腺体上，发生率0.25%左右，临床上经常容易漏诊误诊[2-3]。本文报道临床表现为甲状旁腺功能亢进症为主的MEN1病人2例，其中1例合并甲状腺乳头状癌。

临床资料

病例1：病人，女，31岁。体检发现血钙升高3周于2020年7月入住我院。既往有高血压、甲状腺功能减退症、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征病史。入院后实验室检查：甲状旁腺素(PTH)216.90 ng/L，血钙2.69 mmol/L。甲状腺功能及泌乳素在药物控制下处于正常水平。胃泌素正常范围。甲状腺超声检查提示：甲状腺右叶一低回声结节(0.92 cm×0.89 cm)，TI-RADS 4级；细针穿刺活检提示：可疑甲状腺乳头状癌，BRAF V600E基因检测到突变。甲状旁腺超声检查提示：两上旁腺低回声结节(1.56 cm×0.70 cm，1.62 cm×0.56 cm)，考虑旁腺腺瘤。甲状旁腺MIBI显影提示：2枚甲状旁腺机能亢进组织显影，位于双侧甲状腺上极背侧(图1)。腹部MRI检查：胰腺体部及尾部结节，考虑神经内分泌肿瘤。双侧肾上腺未见异常。垂体MRI检查：垂体增生。电子胃镜检查提示：十二指肠球部溃疡。骨密度低于同年龄段预期范围。进一步检查发现病人MEN1基因有1个杂合突变，而其父母该位点均无变异，考虑病人为散发性MEN1型。

图1 病例1 MIBI图像，双侧上甲状旁腺机能亢进组织显影

病人2020年9月21日在我院行甲状腺癌根治术(甲状腺全切+中央区淋巴结清扫术)+甲状旁腺次全切除术(3.5个)。术后病理检查：右叶甲状腺乳头状微小癌，直径约0.8 cm，癌组织累及甲状腺被膜，右中央区淋巴结见4/5癌转移。双侧上甲状旁腺均符合甲状旁腺瘤样增生(图2、3)。术后病人PTH及血钙恢复至正常范围之内，恢复良好出院。

病例2：病人，女，73岁，因间断全身骨痛8年，加重3天于2021年2月入院。既往右肱骨骨折病史。双下肢水肿，不能自行行走。入院后实验室检查：PTH 231.60 ng/L，血钙2.60 mmol/L，24小时尿钙4.58 mmol，垂体泌乳素36.91 μg/L。胰岛素、降钙素、生长激素、性激素均处于正常范围。甲状腺及甲状旁腺超声检查提示：甲状腺左叶下极后方稍高回声结节，可疑甲状旁腺腺瘤。甲状旁腺MIBI显影提示：1枚甲状旁>腺功能亢进组织显影，位于右叶甲状腺下极背侧(图>4)。泌尿系彩超检查：双肾囊肿；双肾结石。垂体及腹部MR检查提示：脑垂体考虑垂体偏右侧占位，考虑微腺瘤；胰腺尾部占位，符合神经内分泌肿瘤；两侧肾上腺增生。骨密度提示严重骨质疏松。基因检测也证实病人MEN1基因有突变。

图4 病例2 MIBI图像，可见右下甲状旁腺功能亢进组织显影

于2021年3月1日在我院行甲状旁腺次全切除术(3.5个)，术后病理检查：“右上甲状旁腺”符合甲状旁腺腺瘤(图5)。术后第1天PTH 4.90 ng/L，血钙2.35 mmol/L，予补钙治疗后，PTH于3周后回升至正常范围。术后病人骨痛逐渐好转，可下地缓慢行走，恢复良好后出院。

图5 病例2病理图(HE×100)，甲状旁腺病变符合甲状旁腺腺瘤

讨论

多发性内分泌腺瘤病1型是由MEN1基因突变引起的罕见的常染色体显性遗传综合征。其诊断方式包括：病人有2个或2个以上的MEN1相关内分泌腺体受累；若为MEN1病人的一级亲属，则有1个MEN1相关内分泌腺体受累也可确诊；若无任何临床表现及实验室、影像学证据，有MEN1基因突变也是确诊依据[2,4]。MEN1基因是一种抑癌基因，定位于染色体11q13。Menin是由MEN1基因编码的蛋白质，调节细胞生长与周期[5]。此外，还有8%～14%的病人表现出非家族性即散发的形式[2]。目前认为，MEN1的发病遵循“二次打击学说”，第一次打击为生殖细胞水平MEN1基因突变，即病人从患病亲代遗传下来的一份MEN1突变拷贝，但由于另一个等位基因正常而未发病；此后，内分泌靶细胞中发生了另一份MEN1拷贝的体细胞突变，则为第二次打击而最终发病。散发性的MEN1病人则为双等位基因失活都发生在体细胞[6]。

每一种与MEN1相关的内分泌肿瘤的治疗方法通常与在非MEN1病人中发生的相应肿瘤的治疗方法相似。由于多种原因，与MEN1相关的肿瘤的治疗效果不如非MEN1病人成功[2]。MEN1最常见的临床特征是原发性甲状旁腺功能亢进症，通常与甲状旁腺的增生或肿瘤有关，影响到大约95%的病人。高钙血症是其最常见的初始表现，但也有可能表现为无症状的或者是不常见，或偶有消化性溃疡。与MEN1相关的甲状旁腺功能亢进症的发病年龄往往比散发性的甲状旁腺功能亢进症发病年龄早，更具有侵略性，通常表现为多个腺体受累[7]。

对于MEN1相关的甲状旁腺功能亢进症，手术切除异常活跃的甲状旁腺是确定的治疗方法，但是，对于其手术方式以及手术时机仍存在较大的争议。大多数文献推荐的手术方式比较激进，建议行甲状旁腺次全切除术(即切除3.5个腺体)或甲状旁腺全切术或加自体移植术[8-10]，其理由是：MEN1相关的甲状旁腺功能亢进症的病人，其所有的甲状旁腺随着时间的发展都会增生或者发展为腺瘤。甲状旁腺次全切除术与甲状旁腺全切术相比，具有较高的复发率，10年复发率约为40%～60%，且这种复发的风险会随着时间的推移而增加，但其发生永久性甲状旁腺功能低下的风险要低得多[11]。甲状旁腺全切术后发生严重和永久性甲状旁腺功能低下的风险最高，可高达13%～67%，甲状旁腺次全切除术仅有3%～22%。如果出现永久性的甲状旁腺功能低下，则需终生补充维生素D及钙，这会影响生活质量，如不及时治疗，还可能会导致帕金森病及其他锥体外系疾病、皮肤病或者白内障[12-13]。此外，也有学者认为，根据术前诊断及术中发现选择性的进行甲状旁腺切除术也能达到很好的效果，并且由经验丰富的外科医生进行MEN1的甲状旁腺再次切除手术是安全且成功的，腺体残留数目和手术的成功率并无关系[14]。所以必须通过甲状旁腺切除的手术范围来平衡手术可能导致的风险与治愈病人的益处。

在临床工作中，区分内分泌肿瘤是单纯性的内分泌肿瘤还是MEN1的早期表现仍是一个棘手的问题。本病例1在诊断为MEN1外还表现出了甲状腺乳头状癌。在MEN1病人中，有四分之一以上可以观察到甲状腺疾病[15]。然而，到目前为止，甲状腺乳头状癌合并MEN1的病例报道并不多见，甲状腺乳头状癌是否是MEN1的表现还存在争议。有研究通过对MEN1病人发生的一系列肿瘤进行了详细的形态学及遗传学分析发现，在涉及甲状旁腺和胰腺的多种神经内分泌肿瘤中，始终能检测到MEN1基因的缺失；相反，在甲状腺滤泡性肿瘤、甲状腺乳头状癌和肾上腺皮质增生中，始终显示MEN1基因具有侧翼标志和基因内标志保留的杂合性[16]。因此，甲状腺乳头癌的发病似乎与MEN1并无关联，MEN1合并的甲状腺乳头状癌更倾向于是独立发生的疾病，而并非是MEN1的早期表现。

MEN1较为罕见，其复杂的临床表现使其容易漏诊，MEN1的早期发现与鉴别诊断十分重要。MEN1的早期筛查十分困难，因为即使是家族性病人，任何一个家庭成员的临床及生化表现都不一致。随着基因检测手段的日益成熟，基因诊断在提高MEN1的确诊率中发挥了重要作用。对于MEN1病人的一级亲属应该进行基本的筛查，主要是血钙、胃泌素、催乳素的检测及腹部、垂体的影像学检查[17]，而对MEN1病人则需密切随访。