绞股蓝总苷胶囊对非酒精性脂肪性肝病病人糖脂代谢、氧化应激水平及肝纤维化指标的影响

习晓丽，叶美玲

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liverdisease，NAFLD）是一种肝细胞内脂肪过度沉积为主要病理特征的代谢应激性肝损伤，其与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化及肝细胞癌［1］。研究证实，NAFLD 与代谢综合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）、动脉硬化性心血管疾病及结直肠肿瘤等的高发病率密切相关［2］。流行病学调查显示，NAFLD 在全球普通成人的患病率约6.3%～45%，我国所在的亚洲国家总患病率为27.37%，我国北京市成年居民患病率为31.0%，NAFLD 目前已成为我国最常见的慢性肝病，严重威胁人民的生命健康［1，3-4］。NAFLD 的治疗以生活方式干预为基础，预防和治疗MetS、T2DM 及其相关并发症为目标，但并无公认的药物治疗方法［5］。目前使用较多的减肥药物、抗氧化剂、胰岛素增敏剂、降脂药物等的长期疗效及安全性尚未确定，中西医结合治疗可能为NAFLD 的治疗提供新的选择。绞股蓝为葫芦科绞股蓝属多年生草质藤本植物，主要活性成分是绞股蓝皂苷，绞股蓝皂苷具有抗癌、降血脂、降血糖、神经保护、抗氧化、抗缺血再灌注损伤等作用［6］。本研究回顾性分析绞股蓝总苷胶囊用于治疗NAFLD 病人，观察其对肝功能、糖脂代谢、肝纤维化及氧化应激指标的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析宜宾市第一人民医院消化内科2016 年12 月至2019 年6 月收治的120 例NAFLD 病人的临床资料。纳入标准：所有病人符合非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）中的诊断标准［1］；治疗前1 月内未使用过保肝药、降脂药、抗氧化剂等影响代谢指标、氧化应激指标的相关药物。排除标准：酒精性肝病、病毒性肝炎、药物性肝病、肝豆状核变性、自身免疫性肝病、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的疾病；合并肝硬化、肝癌者；妊娠期或哺乳期妇女；合并恶性肿瘤的病人；合并心肺肾等重要器官严重疾病或功能不全；对本研究所使用的药物有过敏史或过敏反应。所有病人按照治疗方式不同分为观察组与对照组，各60例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）120例一般资料比较

1.2 方法对照组予以控制膳食热量摄入，调整膳食结构，选择适合的体育锻炼方式等基础治疗，并予以多烯磷脂酰胆碱胶囊（赛诺菲制药有限公司，批号H20059010，规格228 mg×24 s）随餐整粒吞服，2 粒/次，每日3 次。观察组在对照组基础上加用绞股蓝总苷胶囊（江西山高制药有限公司，批号Z36021986，规格20 mg×24 s）口服，3 粒/次，每日3次。两组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标于治疗前及治疗3 个月后检测相关指标：①采用全自动生化仪检测肝功能：丙氨酸氨基转移酶酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST），γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）；②检测空腹血糖及空腹胰岛素并计算稳态模型IR指数（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹血糖（FPG，mmol/L）×空腹胰岛素（FINS，mIU/L）/22.5；③记录身高、体质量并计算体质量指数（BMI），BMI（kg/m2）=体质量/身高2；④采用全自动生化仪检测脂代谢指标：总胆固醇（TC），三酰甘油（TG），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平；⑤采用ELISA 法测定肝纤维化指标：透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）、层粘连蛋白（LN）；⑥采用化学比色法检测氧化应激指标：超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、总抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0 软件进行统计学分析。计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验，不同时间组内比较采用配对样本t检验。计数资料用例（%）率表示，比较采用χ2检验。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肝功能、BMI 及HOMA-IR 比较治疗前，两组ALT、AST、γ-GGT、BMI、HOMA-IR比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组ALT、AST、γ-GGT 低于治疗前，观察组ALT、AST、γ-GGT低于对照组（P＜0.05）；治疗后，两组BMI与本组治疗前比较及观察组BMI 与对照组比较，均差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组HOMA-IR 低于治疗前（P＜0.05），对照组HOMA-IR 与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），观察组HOMA-IR 低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后两组肝功能及HOMA-IR比较/

表2 治疗前后两组肝功能及HOMA-IR比较/

注：ALT 为丙氨酸氨基转移酶酶，AST 为天门冬氨酸氨基转移酶，γ-GGT 为γ-谷氨酰转移酶，BMI 为体质量指数，HOMA-IR 为稳态模型的胰岛素抵抗指数。

2.2 两组治疗前后脂代谢指标比较治疗前，两组TC、TG、HDL-C、LDL-C 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组TC、TG、LDL-C 低于治疗前，观察组TC、TG、LDL-C 低于对照组（P＜0.05），观察组HDL-C高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后两组脂代谢指标比较/（mmol/L，）

表3 治疗前后两组脂代谢指标比较/（mmol/L，）

注：TC 为总胆固醇，TG 为三酰甘油，LDL-C 为低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇。

2.3 两组治疗前后肝纤维化指标比较治疗前，两组HA、PCⅢ、C-Ⅳ、LN 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组HA、PCⅢ、C-Ⅳ、LN 低于治疗前，观察组HA、PCⅢ、C-Ⅳ、LN 低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前后两组肝纤维化指标比较/（μg/L，）

表4 治疗前后两组肝纤维化指标比较/（μg/L，）

注：HA为透明质酸、PCⅢ为Ⅲ型前胶原、C-Ⅳ为Ⅳ型胶原、LN为层粘连蛋白。

2.4 两组治疗前后氧化应激指标比较治疗前，两组SOD、MDA、GSH-Px、T-AOC 比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组SOD、GSH-Px、T-AOC 高于治疗前，两组MDA 低于治疗前，观察组SOD、GSH-Px、T-AOC 高于对照组，观察组MDA 低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 治疗前后两组氧化应激指标比较/

表5 治疗前后两组氧化应激指标比较/

注：SOD为超氧化物歧化酶、MDA为丙二醛、GSH-Px为谷胱甘肽过氧化物酶、T-AOC为总抗氧化能力。

3 讨论

NAFLD 是全球重要的公共卫生问题，甚至在儿科病人中也是日趋严重的问题［7］。目前尚未阐明NAFLD 的发病机制，近年来，“多重平行打击”学说被越来越得到广泛认可，它认为胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、炎症反应激活、氧化应激、脂肪组织功能障碍、肠道菌群、铁超载及遗传多态性和表观遗传等多因素均参与了NAFLD 的疾病进展［8］。NAFLD 治疗的基础是生活方式干预，但病人普遍依从性不高，对于3～6个月生活方式干预未能有效减轻体质量及控制代谢危险因素的NAFLD 病人应进行药物治疗［2］。虽然至今尚无任何用于NAFLD 治疗的药物的有效性及安全性得到公认，但临床对控制NAFLD 病情进展的药物的需求是迫切的［9］。因此，部分中药及中成药因可作用于NAFLD 发病机制的多个靶点而受到关注。

绞股蓝为干燥全草，味苦、性甘寒，无毒，归脾、肺、肾经，具有清热解毒、止咳化痰、补气生津、健脾安神的功效［10］。目前已发现了绞股蓝有201种皂苷类成分，属于达玛烷型四环三萜类结构，具有较高的保健及药用价值［11］。绞股蓝总苷胶囊的主要成分为绞股蓝皂苷，主要用于高脂血症的治疗。肥胖以及葡萄糖和脂质代谢紊乱是NAFLD 的主要危险因素［5］。IR对于脂质累积、脂肪变性，激活氧化应激及炎症级联反应至关重要，是贯穿NAFLD 发生发展的中心环节［12］。研究表明，绞股蓝皂苷通过抑制蛋白酪氨酸磷脂酶从而控制胰岛素的敏感度，其降血糖作用也可能与激活Nrf2 信号通路有关［13-14］。Li等［15］研究表明，绞股蓝皂苷可以调节参与脂肪酸氧化的关键转录因子及脂肪生成酶而调控肝脏脂肪形成，因而对NASH 具有治疗作用。张霞等［16］研究证实，绞股蓝能降低T2DM-NAFLD 血糖水平，调整脂质代谢，抑制肝脏损害。HOMA-IR 是评价个体IR 水平的指标。本研究结果表明，治疗后，观察组ALT、AST、γ-GGT 低于对照组（P＜0.05），观察组HOMA-IR 低于对照组（P＜0.05）；观察组TC、TG、LDL-C 低于对照组（P＜0.05），观察组HDL-C 高于对照组（P＜0.05）。结果提示，绞股蓝总苷胶囊能降低病人IR水平，调节脂代谢，发挥保肝作用。

糖脂代谢紊乱可释放大量游离脂肪酸导致肝细胞通透性增加及线粒体肿胀而发生肝细胞变性坏死，此外，IR 也能激活肝星状细胞发生表型转变成肌成纤维细胞，大量合成细胞内基质并异常沉积，导致进展至肝纤维化［17］。氧化应激、炎症反应、线粒体功能障碍贯穿肝纤维化的进程，氧化应激被认为是单纯性脂肪肝向NASH 转变的最关键因素［12］。研究表明，绞股蓝皂苷可通过抑制NAFLD 模型大鼠肝星状细胞激活和增殖而抑制肝纤维化进展［18］。Müller 等［19］研究表明，绞股蓝能够保护肝细胞免受细胞死亡、脂质积累和由糖尿病样代谢和脂肪毒性引起氧化应激，调节线粒体心磷脂分子结构，改善线粒体功能。本研究结果表明，治疗后，观察组肝纤维化指标HA、PCⅢ、C-Ⅳ、LN 低于对照组（P＜0.05）；氧化应激指标：观察组SOD、GSH-Px、T-AOC 高于对照组，观察组MDA 低于对照组（P＜0.05）。结果提示，绞股蓝总苷胶囊能减轻NAFLD病人肝纤维化程度，可能通过抑制氧化应激反应实现。绞股蓝皂苷能作用于NAFLD 发病机制中的多个靶点，改善NAFLD 病人病情进展，是治疗NAFLD病人的理想选择。

综上所述，绞股蓝总苷胶囊能改善NAFLD 病人糖脂代谢紊乱，抑制氧化应激反应，减轻肝纤维化程度，保护肝细胞。但本研究仅为小样本的回顾性分析，缺乏肝穿刺病理及影像学定量评价，绞股蓝总苷胶囊对NAFLD病人的影响还有待大样本、前瞻性随机对照研究进一步证实。