利福平耐药肺结核患者接受含贝达喹啉方案治疗对心电图QT间期的影响

许白兰

福建医科大学附属泉州第一医院呼吸与危重症医学科，福建泉州 362000

结核病（tuberculosis, TB）是因为感染结核分枝杆菌所导致的一种慢性传染病[1]。在耐药结核分枝杆菌广泛传播以及不断增多的过程中，结核分枝杆菌耐药性现阶段也成为了全世界所关注的一个卫生问题[2-3]。近半个世纪以来，贝达喹啉是首个用于结核病治疗的新药，并开始逐渐应用到临床治疗工作中[4-5]。但是需要注意的是，贝达喹啉可能引起心电图QT间期延长，如果治疗方案中的其他抗结核药物也可能导致患者QT延长，那么则会出现叠加效应，让QT延长的风险明显增加，导致尖端扭转型室性心动过速，进而引起心脏性猝死[6]。本文分析了2020年2月—2022年2月福建医科大学附属泉州第一医院收治的80例利福平耐药肺结核患者接受贝达喹啉方案治疗对心电图QT间期的影响，希望能为安全使用贝达喹啉提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取本院收治的接受含贝达喹啉方案治疗的80例利福平耐药肺结核患者。男57例，女23例；平均体质 指数（body mass index, BMI）（21.58±3.91）kg/m²；平均年龄（35.18±7.25）岁；58例患者为利福平耐药（rifampicin-resistant TB, RR-TB）[包括耐多药结核病（multidrug-resistant TB, MDR-TB）]，16例患者为广泛耐药前期（pre-extensively drug resistance tuberculosis, Pre-XDR-TB），6 例患者为广泛耐药 结 核 病（extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB）。本研究经本院医学伦理委员会研究批准同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：满足利福平耐药结核病的相关诊断标准，经分子或表型药物敏感性试验证实；年龄≥18岁；并没有进行耐药治疗，或者已接受治疗但需要接受加强治疗；无心功能不全、呼吸衰竭、存在临床意义的心律失常表现；心电图检查结果发现QT值＜450 ms；签署知情同意书；治疗期间和随访过程中能严格遵医嘱定时、定量服药，在出现药物不良反应时能及时向临床医师反馈。

排除标准：贝达喹啉过敏史者；妊娠期女性；存在近期心肌梗死、室性心律失常等高风险的心脏并发症病史者。

1.3 方法

①确定治疗方案：背景治疗方案和贝达喹啉组成整个治疗方案，按照世界卫生组织耐药结核病治疗指南选药原则，结合患者最近一次的分子或表型药物敏感性试验结果、药物耐受性情况、过往用药史制订背景治疗方案。背景治疗方案的药物选择环丝氨酸、对氨基水杨酸钠、丙硫异烟胺、阿米卡星、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氯法齐明、利奈唑胺、莫西沙星、左氧氟沙星等。按照分子或表型药物敏感性试验结果，化疗方案的组成包括了至少3种对分离菌株敏感的药品及贝达喹啉。

②QT延长：与基线值相比差值≥60 ms或者任一时间点的QT绝对值≥500 ms则判断为QT延长[7]。治疗过程中如果 450 ms≤QT 绝对值＜500 ms，或者QT绝对值与基线值相比延长≥60 ms，则进行心电图复查1次/周，直到与基线值相比延长＜30 ms或者恢复到＜450 ms。复查结果发现QT绝对值≥500 ms，暂停服用贝达喹啉和其他可能导致QT延长的药物；在相关药品停止服用后，进行心电图复查，1次/周，直至其QT绝对值＜450 ms，继续给予氯法齐明、左氧氟沙星治疗，贝达喹啉、莫西沙星则继续停用。

③心电图监测：分别在治疗前1周、治疗后第2、4、8、12、16、20、24周进行心电图监测；并在疗程结束后12个月内，每隔8周进行1次心电图监测。选择BCG-1500P心电图机，全程心电图的打印速度为 25 mm/s。

④贝达喹啉服药方法：口服贝达喹啉（批准文号H20160634，规格:100 mg×188片），1次/d，400 mg/次，持续用药2周；第15天起给药剂量调整为3次/周，200 mg/次，服药的间隔时间不能少于 48 h/次；继续治疗22周。贝达喹啉的治疗时间为24周。经过24周的贝达喹啉治疗后，评估治疗安全性及疗效，无一例患者延长贝达喹啉用药时间。

1.4 观察指标

①比较不同年龄、性别、耐药类型、BMI患者治疗前的QT值；②统计并记录患者治疗后心电图QT期间延长情况；③比较患者治疗前与治疗后各时间段QT值的变化情况。

1.5 统计方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，两阶段差异比较进行t检验，多阶段差异比较进行F检验；计数资料以频数和百分比（%）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前患者的QT值比较

80例患者治疗前的QT值平均为（404.87±19.25）ms，不同年龄组、性别、耐药类型、BMI的QT值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同年龄组、性别、耐药类型、BMI患者治疗前的QT值比较[(±s)，ms]Table 1 Comparison of QT values of patients with different age groups, sex, drug resistance type and BMI before treatmen[(±s)，ms]

表1 不同年龄组、性别、耐药类型、BMI患者治疗前的QT值比较[(±s)，ms]Table 1 Comparison of QT values of patients with different age groups, sex, drug resistance type and BMI before treatmen[(±s)，ms]

指标年龄组（岁）性别耐药类型BMI（kg/m²）类别18～44≥45男女RRTB/MDRTB Pre-XDR-TB XDR-TB＜18.5 18.5～24.0＞24.0例数60 20 57 23 58 16 6 22 35 23 QT值404.09±20.18 407.08±16.36 403.72±19.22 407.68±19.27 400.79±19.79 406.55±17.26 408.93±19.38 407.16±20.31 403.06±19.22 405.48±18.51 t/F值0.599 0.833 0.279 0.476 P值0.551 0.407 0.783 0.636

2.2 治疗后心电图QT间期延长情况观察

全部80例患者中，16例患者在治疗期间发生QT值延长≥60 ms，7例患者同时发生QT值≥500 ms。观察期间无患者发生室性心律失常。

2.3 治疗前与治疗后不同时段的QT值对比

患者第36、48周末的QT值与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。患者第60、72周末的QT值与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。观察期间，全部患者均没有发生显著的室性心律失常。

表2 治疗前与治疗后不同时段的QT值比较[(±s)，ms]Table 2 Compared of QT values between before and after treatment at different time periods[(±s)，ms]

表2 治疗前与治疗后不同时段的QT值比较[(±s)，ms]Table 2 Compared of QT values between before and after treatment at different time periods[(±s)，ms]

注：*表示与治疗前QT值相比，P＜0.05

治疗时间（周）0 2 4 8 1 2 14 20 24 36 48 60 72例数80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 80治疗前QT值404.87±19.25治疗后QT值（413.15±19.35）*（413.48±22.67）*（413.36±17.79）*（414.76±23.69）*（416.21±25.04）*（419.21±29.16）*（425.43±30.84）*（419.27±26.37）*（419.08±31.36）*（419.58±27.72）*409.68±19.58 408.76±15.94

3 讨论

贝达喹啉在我国的推广和应用，虽然为成功治疗利福平耐药肺结核患者带了希望，但是也应高度重视其造成的不良反应，会导致QT延长[8-9]。相关临床研究结果显示，在采用贝达喹啉治疗利福平耐药肺结核患者时，发生QT延长的概率大约为10.6%，大约有0.9%的患者因为QT延长而停止服用贝达喹啉[10-12]。如果发生QT延长时，在去极化后早期（即早搏）会对左心室造成比较严重的影响，进而导致尖端扭转型室速。尖端扭转型室速会导致心率加快，达到160～240次/min，发生晕厥、心悸、气短以及头晕等症状，会快速发展成心室纤颤，引起心脏性猝死[15]。大部分尖端扭转型室速患者的QT绝对值都＞500 ms。有临床研究发现，大环内酯类、氯法齐明、氟喹诺酮类等抗结核药物也可能引起QT延长，和左氧氟沙星相比较，莫西沙星更容易引起QT延长[16]。

本研究中，80例患者治疗前的QT值平均为（404.87±19.25）ms，不同年龄组、性别、耐药类型、BMI的QT值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。贝达喹啉的血浆半衰期173 h，组织中分布广泛，稳态时分布容积超过1 000 L，清除率低，终末消除半衰期达5.5个月。本研究中，患者第36、48周末的QT值分别（419.08±31.36）、（419.58±27.72）ms，与治疗前的（404.87±19.25）ms比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。谢莉等[17]研究结果显示，心电图QTcF平均值在第36、48周分别为（419.10±31.38） ms和（419.604±27.74）ms，与基线比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究结果与上述研究报道结果类似。研究结果发现，在贝达喹啉服药时间不断增加的过程中，患者的QT绝对值也在不断增加。在患者结束了贝达喹啉治疗后半个月内，其QT绝对值依然比治疗前高，可能是因为贝达喹啉终末消除半衰期相对较长所导致的。根据研究发现，结合患者最近的分子或表型药物敏感性试验结合和过往治疗史制订有针对性的治疗方案，大部分患者在接受贝达喹啉治疗的同时，至少联合应用了1种可能导致QT延长的其他抗结核药物。本研究全部80例患者中，16例患者在治疗期间发生QT值延长≥60 ms，7例患者同时发生 QT 值≥500 ms；QT延长的发生率为 20.0%。在选择含贝达喹啉方案对耐药结核病患者进行治疗时，各个国家的QT延长发生率存在一定差异，可能是因为种族、背景方案组成、心血管疾病、纳入标准等因素所导致，应在今后进行大样本量的深入研究[18]。

综上所述，在选择含贝达喹啉方案治疗利福平耐药肺结核患者时容易导致QT延长，大约在完成疗程后6个月QT值会恢复。