从脑肠轴探讨功能性便秘伴情绪异常发病机制的研究进展

刘秦浪　孙林梅　孙慧　高壮　韩焱

摘要随着社会经济的日益进步，人们生活节奏的加快和工作压力的增大，导致功能性便秘（FC）和焦虑、抑郁的患者越来越多，且二者常相互影响。临床发现FC患者常常伴有焦虑、抑郁等状态，脑肠轴在二者共病基础上伴有非常重要的角色。现基于上述将从神经胃肠病学、脑肠肽、肠道微生物、下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴、中医药治疗方面探讨FC伴情绪异常的发病机制及其治疗，也为研究二者共病的治疗方案提供更加科学依据。

关键词功能性便秘;脑肠轴;情绪异常;神经系统;脑肠肽;肠道菌群;下丘脑垂体肾上腺轴;中医药治疗

Research Progress on the Pathogenesis of Functional Constipation with Emotional

Disorders from Braingut Axis Perspectives

LIU Qinlang，SUN Linmei，SUN Hui，GAO Zhuang，HAN Yan

（1 Shanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China; 2 Xi′an Hospital

of Traditional Chinese Medicine，Xi′an 710000，China）

AbstractWith the development of the society and the economy，people′s life rhythm is accelerating and work pressure is increasing.The number of patients with functional constipation（FC） as well as anxiety and depression is increasing，the two conditions affecting each other.Clinically，it is found that FC patients are often accompanied with anxiety and depression，and the braingut axis plays an important role in the comorbidity.Therefore，based on the above facts，this paper aims to discuss the pathogenesis and treatment of FC associated with emotional disorders from the aspects of neurogastroenterology，braingut peptides，gut microbiome，hypothalamicpituitaryadrenal axis（HPA axis） and traditional Chinese medicine treatment，and also to provide more scientific evidences for the study of the treatment of the comorbidity.

KeywordsFunctional constipation; Braingut axis; Emotional disorders; Nerve system; Braingut peptides; Intestinal flora; HPA axis; Traditional Chinese medicine treatment

中图分类号：R256.3;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.04.024

便秘常被分为功能性和器质性2种，功能性便秘（Functional Constipation，FC）是在排除器質性病变的情况下，排便的功能发生异常。目前主要诊断根据罗马Ⅳ（Rome Ⅳ）标准和患者主诉[1]，我国成年人FC的患病率为6%左右[2]，便秘的发生与神经系统、精神心理、胃肠动力、肠道平滑肌、免疫及肠道菌群失调等均有关[3]。研究发现，长时间的便秘患者常常存在情志发面的问题[4]。近些年“生物心理社会医学”模式的不断完善，精神心理因素在便秘的发展及其诊治中越发重要。黄钢丁和叶进[5]研究发现FC的患者具有较高的焦虑抑郁倾向，且女性比男性更容易产生。脑肠轴在FC伴情绪异常的发病机制有着至关重要的作用。肠神经系统和中枢神经系统之间的双向交流即“脑肠轴”，涉及神经、内分泌、免疫等多方面，通过迷走神经、脑肠肽和肠道微生物群等信号分子将信息从肠传递到脑，大脑对接收信息做出应答维持平衡[6]。本文将从神经胃肠病学、脑肠肽、肠道微生物、下丘脑垂体肾上腺（Hypothalamicpituitaryadrenal Axis，HPA）轴、中医药方面论述与FC关系，探讨FC伴焦虑、抑郁的发病机制，也为新的诊治方案提供思路。

1脑肠轴与FC

“脑肠轴”在胆囊收缩素对蛙皮素的调节的研究中被首次提出。随着医学模式的不断完善，该理论得到了更多的关注。脑肠轴是涉及中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）、自主神经系统（Autonomic Nerves System，ANS）和肠神经系统（Enteric Nervous System，ENS）3个系统的复杂神经内分泌免疫网络。胃肠道是人体内唯一由CNS、ANS、ENS共同支配的系统，系统的异常传导引起对胃肠道调控失常，由此产生FC。中医学没有明确“脑肠轴”概念，以藏象理论为核心，强调“整体观念”，对于脑和肠的认识远超于器官层面的认识。脑位于最上端，汇聚元神;肠居于最下处，传化糟粕，化五谷，补益脑髓;《伤寒论》中提出：“阳明病多汗，津液出，胃中燥，大便必硬，硬则谵语。”论述胃肠疾病导致神志的异常，说明脑肠相关性。《难经》言“人头者，诸阳之会也”。手之三阳从手走头，足之三阳从头走足，胃经、小肠经、大肠经循行均过头面及腹部，从中医理论角度，脑肠之间存在坚实的生理、病理联系。

2神经系统与FC

2.1CNSCNS包括各级中枢和脊髓，接受来自胃肠道所传入的各种信号，属于胃肠道高级中枢，整合后将其信息传递到胃肠道的细胞，从而对胃肠道平滑肌等起着调节作用。当然，CNS受到焦虑、抑郁等精神的刺激后，可使迷走神经张力减低，导致许多胃肠道疾病包括便秘的发生[7]。《黄帝内经》中记载“脑主宰五脏六腑”“魄门亦为五脏使”，脑的脏腑功能失常，大肠的传导的功能受到影响;五脏生理功能失常影响大肠传导及末端魄门的启闭功能，从而出现便秘或腹泻，充分体现出中医学视角中的“脑肠互动”。研究发现，部分患者在出现焦虑等症状之前肠道即发生了病证，这说明肠道方面的疾病可能引起CNS的紊乱。研究发现，脑出血患者因为对长期的康复治疗也没有信心，导致焦虑抑郁甚至失眠，增加盆底肌群的紧张度导致便秘[89]。脑肠轴在其中发挥了重要的作用。近年来，Mayer等[10]应用脑功能的成像技术，观察发现给予胃肠道一定刺激或静息状态下，大脑功能活动引起改变;下丘脑是自主神经的主要调节中心，同时也调控着情绪行为，二者互为影响。对胃肠起到调控作用的大脑部位为边缘系统，边缘系统对于情绪的调节起到了关键作用，该系统的受损可能与患者的焦虑情绪和内脏高敏感性相关。由此从中枢神经系统层面看来三者之间的相关性。

2.2ANSANS中交感神经发自于胸腰髓，副交感神经起源于脑干和骶髓，是实现CNS和胃肠道之间信息传递的关键通路。交感神经抑制胃肠蠕动，相反副交感神经则扩张胃肠道血管;交感、副交感神经元的相互配合调节脑肠神经，进而影响胃肠道功能。迷走神经是一种混合性神经[11]，具有80%传入纤维和20%传出纤维，是脑肠轴与神经免疫的关键组成部分，在疼痛、情绪、免疫反应等方面具有重要意義[12]。当焦虑、抑郁等情绪产生时，通过脑肠轴管道，自主神经做出相对反应，诱发便秘的产生。Ranasinghe等[13]研究糖尿病患者，多数为老年人，且老年患者通常生活孤独，伴有一定的焦虑或抑郁情绪，干扰机体内自主神经活动，造成自主神经性紊乱，进而诱发便秘的发生。

2.3ENSENS是自主神经的一部分，广泛分布于消化管的全长，被称为“第二大脑”。ENS因为保留完整的反射通路，是神经元、神经递质、蛋白质以及支持细胞组成的网状系统，具有自主功能，可控制消化系统的局部生理和合成释放多种脑肠肽作用[14]。肠神经系统能自主协调地完成复杂的蠕动反射[1516]，涉及多种功能包括控制胃肠动力、控制局部血流、参与防御反应等。肠神经系统经由肠嗜铬细胞介导，感受肠腔内刺激后释放大量5羟色胺（5hydroxytryptamine，5HT），5HT是抑制性递质，作用于神经元，环行肌收缩，形成了胃肠道由近向远的蠕动减慢。5HT与多种生理心理功能相关，其含量及功能异常可导致焦虑、抑郁、甚至精神分裂症等[17]。

3脑肠肽分泌异常与FC

脑肠肽（Braingut Peptide，BGP）是由脑肠轴内分泌细胞所分泌的一类小分子多肽物质，在胃肠和神经系统中双重分布，发挥激素和神经递质作用。目前已发现国内外的BGP有60多种[18]，在中医药领域研究较多的包括兴奋性脑肠肽类激素[胃泌素（Gastrin，GAS）、胃动素（Motilin，MTL）、P物质（Substance P，SP）、5HT、胃饥饿素（Ghrelin）];抑制性脑肠肽类激素[血管活性肠肽（Vasoactive Intestinal Peptide，VIP）、生长抑素（Somatostatin，SS）、胆囊收缩素（Cholecystokinin，CCK）、神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY）、降钙素基因相关肽（Calcitonin Generelated Peptide，CGRP）]。促生长素（Ghrelin）与肥胖抑制素（Obestatin）二者被认为具有拮抗作用，促生长素增进食欲，调节能量代谢平衡;肥胖抑制素抑制食物的摄取，降低体质量[1920]，称为阴阳肽。研究表明抑郁症可以缓解脑肠肽分泌异常[21]，祝捷等[22]通过对功能性消化不良（Functional Dyspepsia，FD）大鼠胃排空及血浆MTL的检测，方中以半夏对促进MTL分泌和胃排空作用最大，更大程度上说明了MTL脑肠肽激素水平变化与胃肠动力之间的相关性。大黄饮片的主要成分为芦荟大黄素，王健等[23]实验发现该成分通过增加FC小鼠肌间的神经丛SP、VIP的含量，增强了FC小鼠的肠道动力，从而改善便秘的症状。枳实中含有大量橙皮苷，研究表明，橙皮苷可通过5HT4受体/环磷酸腺苷信号通路改善FC模型大鼠的结肠运动[24]。与此同时，在FD患者精神心理应激情况下，胃动素可以降低FD的消化不良症状，减轻患者悲伤情绪[25]。研究表明，CCK水平升高，则焦虑抑郁样行为增加[26]。脑肠肽以神经递质形式作用于中枢系统相应受体，影响情绪和行为。通过对脑肠肽的研究，可以进一步证明神经系统与胃肠道系统之间的联系，在中医药方面为有针对地治疗或通过靶向治疗便秘伴提供更加准确的方案。

4肠道菌群失调与FC

菌群的多样性和稳定性存于人体的肠道内，在维持个人身体的健康，扮演着非常重要的角色。研究发现，肠道微生物可以调节肠道蠕动，例如双歧杆菌可促进肠道动力[27];肠道细菌主要代谢产物包括短链脂肪酸和神经递质，刺激肠上皮细胞分泌5HT等物质，刺激肠神经系统影响肠道蠕动速度[2829]。便秘的发生与内部细菌群失调存在重要联系，便秘发生时，优势菌群如双歧杆菌、拟杆菌明显减少，致病菌如大肠埃希杆菌、真菌等数量明显增加[3132]。将关系亲密的家属的有益菌通过包括粪菌胶囊、鼻导管等形式移植到患者体内，对患者的便秘改善具有明显效果[33]。肠道菌群的改变会诱发抑郁症，将抑郁症患者的粪便移植到无菌鼠体内，大鼠产生了抑郁样行为。另外研究发现使用乳酸杆菌可以改善小鼠由于压力导致的焦虑或抑郁行为。其机制是改变了脑部如杏仁核等情绪管理区域的相应受体的表达[34]。随着研究的深入，肠道菌群及代谢产物通过脑肠轴作用于神经内分泌系统，对胃肠平滑肌运动产生调节的作用和调节宿主心理感受。大脑可以通过激活肠道免疫活动，增加内脏高敏感性，改变肠道通透性，从而改变肠道菌种比例，促进某些菌种的优势繁殖[35]，对于便秘及其他胃肠道疾病的治疗提供更加明确的方案。

5HPA轴与FC

在人类突然接受外界的强刺激时，机体会产生相应的应激机制，HPA轴作为其中的中枢调节器，在脑肠轴的介导下，参与控制包括便秘伴有精神障碍性等直接与反馈互动[36]。当机体在应激强刺激下，HPA轴活力增强，促使交感神经系统兴奋，副交感神经系统抑制，进而肠道的蠕动受到抑制，导致便秘的发生。应激情况下，大脑释放神经递质或相应激素影响肠道细菌生长，改变肠道微生物生态环境;研究发现，应激如猕猴母婴分离可导致后代肠道乳酸杆菌的数量减少。同时，HPA轴功能亢进对抑郁症也有影响，抑郁症患者的HPA轴功能亢进，导致糖皮质激素持续分泌，进而引起海马部位糖皮质激素受体脱敏，引发抑郁等情绪障碍[37]。适当的应激可以提高个体适应环境的能力，然而过度的应激可诱发包括焦虑、抑郁障碍和便秘的发生。应激多与HPA轴有关，刘佃温教授认为郁怒伤肝化火，气机不畅，肠道失其疏泄，从肝论治FC经常取得良好效果[38]。因此，HPA轴功能的调节对二者功能的恢复有良好的效果。

6中医药治疗FC

现代医学对于FC的治疗多采用促胃肠动力药物、益生菌、粪便菌群移植等，疗效各异。但针对其中出现的情绪异常，多采用抗焦虑抑郁或者认知行为等对症治疗[39]。苏丽萍等[40]通过对42例职业女性FC患者进行心理、生理、社会全方位认知行为干预，改善了患者的临床症状，总有效率达71.4%。郝玉霞等[41]对20例FC患者予生物反馈治疗，研究发现通过生物反馈调节肠道神经，患者在粪便性质及其排便次数方面均有改善，脑肠轴对于促进这一通路完成。随着对中医药的大力提倡，基于脑肠轴，中医药在治疗FC伴有情志障碍多从肝心脑论治。邵文超和卢殿强[42]将60例FC患者分为观察组和对照组，观察组在传统针刺基础上根据脑肠轴理论选穴加用神门、四神聪，得出脑肠轴理论选穴治疗FC优于传统针刺。陈萌等[43]观察化瘀通便汤联合心理疗法治疗FC伴焦虑抑郁情绪的临床疗效，观察组总有效率为88.6%。宫毅教授从“心脑”论治便秘[44]，脑为根本，心脑之神主全身，肝之神主疏泄情志，肠之神主传导糟粕，“神”乱则气机不畅，导致便秘及情志不畅，治疗上多从心脑论治。《医学入门》最早提出了“肝与大肠相通”的理论，精神与消化系统密切关联，精神状态的变化引起结肠运动和分泌功能的变化，肝之气血阴阳失和，进而导致便秘[45]。5HT是重要的兴奋性脑肠肽，相关报道称柴胡、白芍可有效增强5HT等神经递质的表达，而这些药物在中药学中都有疏肝作用[46]。管花肉苁蓉[47]的提取物可能通过调节肠道菌群结构，影响肠道病菌的紊乱，改善“脑肠轴”功能，发挥抗抑郁作用。基于脑肠轴对于中医药治疗FC的相关研究有限，上述理论可以改善相关脑肠肽、肠道菌群，并且对于脑肠轴从肝心脑论治，进一步调节便秘伴有焦虑及抑郁，对于FC的治疗提供更加广阔的思路。

7小结与讨论

综上所述，基于脑肠轴FC与焦虑、抑郁症有密不可分的联系，也为便秘的研究提供了更加广阔的思路，但有许多的问题值得我们去思考。以上发病机制中哪个环节是关键点，仍需要进一步探讨;中医学治疗疾病讲究四诊合参，辨证论治，抓住病机，抓住患者情绪的变化，对于FC的治疗有更加积极的作用。与此同时，针对治疗便秘的中药有效成分和某些促胃肠动力的中药的靶向作用，研究成果有限，需要投入更多的精力。对于FC的治疗方法很多，脑肠轴为我们提供了思路，但如何发挥中医药与现代医学相结合，制定更加完整系统的治疗方案，治疗疾病并预防疾病的复发，需要我们继续思考。

参考文献

[1]方秀才.罗马Ⅳ诊断标准在慢性便秘诊断中的应用[J].中华胃肠外科杂志，2016，19（12）：13211323.

[2]中华医学会消化病学分会胃肠动力学组，中华医学会消化病学分会功能性胃肠病协作组.中国慢性便秘专家共识意见（2019，广州）[J].中华消化杂志，2019，39（9）：577598.

[3]李少强，李健春，张亚同，等.新型成人慢性特发性便秘治疗药物乳糖醇[J].中国新药杂志，2021，30（16）：14511455.

[4]王萍，方晓艳，苗明三.基于中西医临床病证特点的便秘动物模型分析[J].中国实验方剂学杂志，2021，27（20）：200205.

[5]黄钢丁，叶进.慢性便秘与精神心理因素关系的研究进展[J].临床消化病杂志，2019，31（3）：187189.

[6]Carabotti M，Scirocco A，Maselli MA，et al.The gutbrain axis：interactions between enteric microbiota，central and enteric nervous systems[J].Ann Gastroenterol，2015，28（2）：203209.

[7]高飞，刘铁钢，白辰，等.脑肠轴与胃肠动力之间相关性的研究进展[J].天津中医药大学学报，2018，37（6）：520524.

[8]刘思菊，刘思荣.脑出血患者便秘的原因分析与护理干预[J].中国实用医药，2012，7（10）：231232.

[9]靳京.某康复医院神经内科患脑卒中后遗症患者便秘现况调查与分析[D].长春：吉林大学，2018.

[10]Mayer EA，Aziz Q，Coen S，et al.Brain imaging approaches to the study of functional GI disorders：a Rome working team report[J].Neurogastroenterol Motil，2009，21（6）：579596.

[11]饒志仁.临床神经生物学[M].西安：第四军医大学出版社，2015：141145.

[12]Buhner S，Li Q，Vignali S，et al.Activation of human enteric neurons by supernatants of colonic biopsy specimens from patients with irritable bowel syndrome[J].Gastroenterology，2009，137（4）：14251434.

[13]Ranasinghe N，Devanarayana NM，Benninga MA，et al.Psychological maladjustment and quality of life in adolescents with constipation[J].Arch Dis Child，2017，102（3）：268273.

[14]De Giorgio R，Guerrini S，Barbara G，et al.New insights into human enteric neuropathies[J].Neurogastroenterol Motil，2004，16（1）：143147.

[15]马臻棋，田婉婷.慢性便秘与胃肠动力障碍机制关系的研究进展[J].青海医药杂志，2017，47（8）：9193.

[16]杨玲玲，王建民.慢传输型便秘和肠神经系统关系的研究进展[J].中医药临床杂志，2014，27（3）：312315.

[17]姜亚，汤玉蓉，谢忱，等.睡眠障碍和相关焦虑、抑郁对126例慢性便秘患者的影响[J].中华消化杂志，2016，36（5）：331336.

[18]吴长勋.厚朴苯己醇苷对功能性消化不良实验大鼠的作用及其机制初探[D].北京：中国中医科学院，2020.

[19]汪姗姗.消痞汤治疗肝胃不和型功能性消化不良的临床观察[D].武汉：湖北中医药大学，2020.

[20]孙颖哲，高扬，孙远征，等.孙氏腹针治疗失眠伴焦虑状态临床研究[J].针灸临床杂志，2020，36（12）：59.

[21]Desai SJ，Borkar CD，Nakhate KT，et al.Neuropeptide Y attenuates anxietyand depressionlike effects of cholecystokinin4 in mice[J].Neuroscience，2014，277（7）：818830.

[22]祝捷，李宇航，王庆国，等.半夏泻心汤对功能性消化不良大鼠胃排空及血浆胃动素的影响[J].中华中医药杂志，2005，20（6）：335337.

[23]王健，朱甲婧，孙嘉翊，等.芦荟大黄素对便秘小鼠结肠肌电表达的影响[J].中国疗养医学，2020，29（1）：15.

[24]Wu M，Li Y，Gu Y.Hesperidin Improves Colonic Motility in LoeramideInduced Constipation Rat Model via 5Hydroxytryptamine 4R/cAMP Signaling Pathway[J].Digestion，2020，101（6）：692705.

[25]陈冬雪，夏聪媛，徐愿，等.从脑肠轴探讨胃食管反流病伴抑郁症发病机制的研究进展[J].临床医学工程，2020，27（3）：383384.

[26]王茹，柳杨，江枫，等.老年男性冠心病患者肠道菌群结构特点的研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2021，23（1）：2530.

[27]樊文娟.微生态制剂在术后早期炎性肠梗阻治疗中的应用[D].兰州：兰州大学，2017.

[28]莫子晴，蔡皓，段煜，等.肠道菌群和中药及二者结合在抗抑郁领域的研究进展[J].中国药房，2020，31（23）：29182923.

[29]唐强，张伟兰，涂悦，等.帕金森病患者合并便秘症状的研究及疗效观察[J].山西医药杂志，2020，49（24）：33713373.

[30]Grehan MJ，Borody TJ，Leis SM，et al.Durable alteration of the colonic microbiota by the administration of donor fecal flora[J].J Clin Gastroenterol，2010，44（8）：551561.

[31]Weingarden AR，Chen C，Bobr A，et al.Microbiota transplantation restores normal fecal bile acid composition in recurrent Clostridium difficile infection[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2014，306：G310G319.

[32]解萧宇，陈保祥，黄志浩，等.肠道菌群在慢传输型便秘患者中的变化及意义[J].中华实验外科杂志，2018，35（8）：15541557.

[33]王平，夏川，張远芳，等.益生菌疗法——抑郁症患者的福音？[J].微生物学通报，2019，46（9）：24042410.

[34]王雨.凉血通瘀方调节脑出血大鼠肠道菌群代谢产物SCFAs发挥抗炎作用的研究[D].南京：南京中医药大学，2020.

[35]黄艳，高凌.肠道微生物在脑肠轴及相关疾病中的作用[J].世界华人消化杂志，2017，25（34）：30323037.

[36]刘波，袁敏兰，胡越，等.应激相关精神障碍的病理生理机制研究进展[J].四川大学学报：医学版，2021，52（1）：2227.

[37]Baile MG，Guiney EL，Sanford EJ，et al.Activity of a ubiquitin ligase adaptor is regulated by disordered insertions in its arrestin domain[J].Mol Biol Cell，2019，30（25）：30573072.

[38]高莉莉，劉廷富，仝若平，等.刘佃温教授从肝论治慢传输型便秘经验[J].中医研究，2019，32（1）：4446.

[39]中华医学会消化病学分会胃肠动力学组，中华医学会消化病学分会功能性胃肠病协作组.中国慢性便秘专家共识意见（2019，广州）[J].中华消化杂志，2019，39（9）：577598.

[40]苏丽萍，周艳丽，陆靖，等.认知行为干预对职业女性功能性便秘生命质量的影响[J].现代医药卫生，2014，30（9）：13441345.

[41]郝玉霞，王俊平，李红霞，等.生物反馈治疗对慢传输型便秘患者肠功能调节作用的研究[J].中国药物与临床，2012，12（1）：2022.

[42]邵文超，卢殿强.脑肠轴针灸治疗功能性便秘60例临床分析[J].宁夏医学杂志，2019，41（8）：751753.

[43]陈萌，于永铎，张斯瑶，等.化瘀通便汤联合心理疗法治疗慢传输型便秘伴焦虑抑郁情绪的临床效果观察[J].结直肠肛门外科，2020，26（3）：294297.

[44]周愉，王琴，罗贞恋，等.宫毅教授从“心脑”论治混合型肠易激综合征便秘期经验举隅[J].世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊），2018，18（43）：219220.

[45]陈灏珠.实用内科学[M].12版.北京：人民卫生出版社，2005：18062027.

[46]许鹏，章程鹏，周童.中医药改善抑郁症发病机制的研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2021，27（9）：244250.

[47]李瑒.基于胃肠道代谢和“肠脑”轴管花肉苁蓉抗抑郁物质基础及机制研究[D].上海：上海交通大学，2018.

（2021-01-23收稿本文编辑：马雪玲）

基金项目：陕西省重点研发计划项目（2017SF342）

作者简介：刘秦浪（1996.02—），男，硕士研究生在读，研究方向：中医肛肠（痔、漏、痈等）、炎性肠病、便秘、结直肠肿瘤、盆底疾病，Email：987748832@qq.com

通信作者：孙林梅（1978.07—），女，硕士，主任医师，研究方向：中医肛肠（痔、漏、痈等）、炎性肠病、便秘、结直肠肿瘤、盆底疾病，Email：sunlinmei@126.com