加味华盖散治疗小儿毛细支气管炎的临床研究

范风颖,张会云，赵 莉，刘欢颜，王 斌

(1. 河北中医学院，河北 石家庄 050011；2. 迁安市中医医院，河北 迁安 064400；3. 河北中医学院附属医院，河北 石家庄 050011)

毛细支气管炎是婴幼儿常见的下呼吸道感染性疾病，多见于2～6月龄的婴儿，主要表现为喘息、咳嗽、气促，临床又称“喘憋性肺炎”，是一种特殊类型的肺炎，主要由呼吸道合胞病毒感染引起[1]。目前西医治疗该病尚无特异性药物，主要依靠对症支持治疗，如雾化吸入支气管扩张剂、激素、高渗盐水等，尚无有效方法阻止向哮喘、闭塞性支气管炎等疾病的发生发展[2]。这种情况下，联合中医药治疗成为临床探讨方向。中医将小儿毛细支气管炎归属于“肺炎喘嗽”范畴，华盖散来自《博济方》，具有宣肺解表、止咳祛痰的功效。本研究观察了加味华盖散辨证施治配合西药治疗毛细支气管炎患儿的效果，旨在丰富该病的治疗方法，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年11月—2021年3月在河北中医学院附属医院住院部治疗的符合《诸福棠实用儿科学》[3]中小儿毛细支气管炎诊断标准及《中医儿科学》[4]中肺炎喘嗽风寒闭肺诊断标准的90例患儿作为研究对象，排除对研究用药过敏者，伴心肝肾功能不全或肺外并发症者，治疗依从性差者。按照随机数字表法将患儿分为对照组和观察组各45例。对照组男24例，女21例；年龄7～19(9.6±2.0)个月；病程3～9 d。观察组男26例，女19例；年龄7～21(9.3±2.2)个月；病程2～7 d。2组患儿性别、年龄、病程、病情严重程度等一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有临床可比性。本研究获伦理委员会批准(2019-KY-098)，患儿家属均知情同意。

1.2治疗方法 2组患儿均接受吸氧、雾化、退热、抗病毒、止咳祛痰等治疗；痰培养、血培养等明确显示合并细菌感染时，及时给予抗生素干预。对照组予吸入用布地奈德混悬液(AstraZeneca Pty Ltd，注册证号 JX20180163)1 mg+硫酸特布他林雾化液(AstraZeneca AB，注册证号 JX20160086)2.5 mg+重组人干扰素α1b注射液(北京三元基因药业股份有限公司，注册证号 S20040038)0.5 mL+生理盐水2 mL雾化吸入，2次/d。观察组在对照组治疗基础上使用加味华盖散治疗，药物组成：麻黄2 g、炒苦杏仁4 g、紫苏子4 g、陈皮6 g、桑白皮6 g、茯苓8 g、浙贝母6 g、半夏4 g、地龙3 g、僵蚕4 g、甘草3 g。纳差积食、舌苔厚腻者加焦三仙(山楂、神曲、麦芽)各5 g，便秘者加大黄3 g，高热不退者加柴胡5 g、黄芩3 g。中药免煎颗粒早晚餐后冲服。2组连续治疗7 d。

1.3观察指标及方法 ①观察2组患儿临床症状变化情况,治疗7 d后复查胸片，参照《中医病证诊断疗效标准》[5]分治愈、好转、无效3个级别评价2组疗效。治愈:临床症状完全消失，体温正常，X射线显示肺部病灶基本吸收；好转:临床症状显著改善，偶尔有咳喘，肺部啰音减少，X射线显示肺部病灶部分吸收；无效:临床症状无明显变化，甚至病情加重。总有效率=(治愈例数+好转例数)/总例数×100%。②比较 2 组治疗后喘息、咳嗽、发热、肺部哮鸣音消失时间和住院时间。③参考2002 年版《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]制定中医症状积分表，以喘息气促、咳嗽、痰鸣为主症，恶风、发热、咽干为次症，每项症状0～6分，评分与症状严重程度呈正相关。治疗前后各评分1次，记录中医症状总积分、单项症状积分。④治疗前后采用酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子-α( TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及白细胞介素(IL-8)水平。⑤记录2组治疗期间不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组毛细支气管炎患儿治疗7 d后临床疗效比较 例(%)

2.22组临床症状与体征消失时间及住院时间比较 观察组患儿退热时间和喘息、咳嗽、肺部哮鸣音消失时间以及住院时间均明显短于对照组(P均<0.05) 。见表2。

表2 2组毛细支气管炎患儿临床症状体征消失时间及住院时间比较

2.32组治疗前后中医症状积分比较 2组患儿治疗前中医症状总积分及喘息气促、咳嗽、痰鸣音、发热积分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组患儿中医症状总积分及喘息气促、咳嗽、痰鸣音、发热积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)；治疗后观察组中医症状总积分及喘息气促、咳嗽、痰鸣音积分均明显低于对照组(P均<0.05)，2组发热积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.42组治疗前后血清炎症指标比较 治疗前，2组患儿血清TNF-α、IL-6及 IL-8水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后，2组患儿血清TNF-α、IL-6及 IL-8水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表3 2组毛细支气管炎患儿治疗前后中医症状总积分及各单项症状积分比较分)

2.52组不良反应比较 2组均未见明显恶心、呕吐、腹泻、皮疹等不良反应。

表4 2组毛细支气管炎患儿治疗前后血清炎症因子水平比较

3 讨 论

小儿急性毛细支气管炎好发于冬春季，有一定传染性。由于炎症渗出导致细小毛细支气管及肺泡等黏膜充血、水肿、坏死，使气道黏性分泌物增加，从而堵塞管腔，引起喘憋、咳嗽咳痰、发热、肺部哮鸣音等，可导致明显的肺气肿和肺不张，甚至可能出现心力衰竭和呼吸衰竭而危及生命[7-8]。相关研究报道病毒性毛细支气管炎患儿的哮喘发生率较其他儿童显著增高[9]，且严重的毛细支气管炎常诱发儿童感染后闭塞性细支气管炎[10]。故本病早期未得到及时有效医治，将严重影响患儿的预后及转归。

毛细支气管炎主要由呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、腺病毒、人类偏肺病毒、博卡病毒、肺炎支原体等感染所致。杨会兰[11]研究报道，呼吸道合胞病毒毛细支气管炎与哮喘发病机制均为Th1/Th2失衡，并且两者具备相同炎症因子的表达。人体感染病毒后通过激活T细胞介导的免疫应答来完成抑制病毒复制和清除病毒的任务，初始T细胞在受到抗原提呈时能够分化为不同功能的T 细胞亚群，它们可通过相应的特征性细胞因子分化为Th1、Th2和Th17等。Th1细胞免疫应答能够产生TNF-α和IL-1、IL-12、IL-18；Th2细胞免疫应答的特征是产生 IL-4、IL-5、IL-6和 IL-13,参与抗体(特别是IgE)的产生和嗜酸性粒细胞反应。Th17细胞参与呼吸道合胞病毒毛细支气管炎急性期细胞免疫过程，并使TNF-α、IL-8、IL-6等因子激活。TNF-α能够介导免疫应答，同时还会对靶器官造成损伤；IL-6是由T淋巴细胞分泌的细胞因子，起到介导炎性反应的作用；IL-8能够聚集中性粒细胞产生并提高溶菌酶活性，加强吞噬反应，对机体造成损害，进一步加强气道高反应，进而对气道上皮细胞产生刺激,使气道平滑肌收缩，提示毛细支气管炎是感染性炎症和变态反应性炎症共同作用所致[12]。但机体感染病毒导致Th1/Th2失衡可能仅是毛细支气管炎发病机制的一方面，且Th1/Th2失衡的机制没有明确清晰阐明，有时甚至会得出相反的结论，但Th1/Th2失衡在毛细支气管炎发病中发挥着重要作用。

虽然迄今为止尚无治疗小儿毛细支气管炎的特异性方法，但多数学者主张以解除支气管痉挛和抑制炎症治疗为主[13]。布地奈德是非卤代化糖皮质激素，是目前可应用于各年龄段尤其是4周岁以下儿童的雾化吸入型最佳的糖皮质激素[14]。其作用机制主要是与糖皮质醇受体结合度强，能显著降低乙酰胆碱及组胺所造成的气道高反应，同时稳定气道内皮细胞、平滑肌细胞及溶酶体膜，抑制腺体分泌，抑制多种细胞因子的产生，最终起到抗炎、抗免疫的效果，从而达到缓解临床症状的疗效[15-16]。特布他林是一种短效的选择性β2受体激动剂，能够松弛支气管平滑肌，扩张支气管，降低呼吸道阻力，保持气道通畅。干扰素能够诱导靶器官细胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒进入细胞，其具有广谱抗病毒活性。三种药物雾化吸入既能够使药物直达病所，又避免了全身使用药物而带来的各种不必要的不良反应。梁彩桃等[17]报道雾化吸入特布他林、布地奈德治疗毛细支气管炎操作简单易行，安全有效，能够明显缩短疗程，改善患儿预后。但笔者临床中发现多数患儿仅用西药治疗疗效不稳定，常使病程迁延和病情反复发作，给患儿成长带来不利影响。

中医认为小儿毛细支气管炎发病原因主要有外因和内因两大类。外因责之于感受外邪，内因责之于小儿形气未充，肺脏娇嫩，卫外不足。本病病位在肺，外感风邪犯及肺脏，使肺失宣降，水液输化无权，凝液成痰，阻于气道，致痰气交阻、肺气郁闭，故发为肺炎喘嗽。故治疗上应以宣肺开闭、化痰平喘为基本法则。华盖散始载于《博济方》，原方中麻黄宣肺平喘、解表散邪为君药，苦杏仁、苏子肃降肺气，与麻黄相配宣降相宜，使肺气和，共为臣药。陈皮、茯苓祛湿化痰、健脾益气，杜绝生痰之源；桑白皮泻肺平喘，增强止咳平喘之功；三者共为佐药。甘草调和诸药为使。在华盖散基础上辨证加味浙贝母、半夏、地龙、僵蚕等组成加味华盖散，其中浙贝母清热散结、化痰止咳；半夏味辛性温，燥湿化痰止咳；地龙性寒降泄，清肺平喘；僵蚕味辛能散，咸能软坚，具有清热祛风、化痰散结之功；4味药加强了原方祛风散邪、平喘止咳化痰的功效，针对病因病机使诸症自除，使临床治疗本病更加恰当。现代药理学表明，麻黄的主要成分麻黄碱可直接作用于支气管平滑肌β受体，起到解痉平喘的效果[18]。苦杏仁苷是苦杏仁发挥平喘作用的成分，可直接抑制呼吸中枢而起到平喘镇咳作用。李贵海等[19]研究发现，炒苦杏仁所保留的苦杏仁苷含量最高，止咳平喘疗效为最佳。麻黄-杏仁药对可提高苦杏仁苷生物利用度，两者在止咳平喘方面具有协同作用。紫苏子的止咳平喘作用取决于所含的脂肪油。王静珍等[20]报道，小鼠灌服紫苏脂肪油后，对氨水所致的咳嗽和对喷雾乙酰胆碱及组胺诱发的喘息均具有明显的镇咳平喘作用。蔡周权等[21]报道陈皮挥发油能明显降低二硝基氟苯所诱导的哮喘豚鼠肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞含量，证实陈皮挥发油有抗炎平喘镇咳作用。冯冰虹等[22]通过浓氨水引咳法、小鼠耳肿胀法实验证实桑白皮的有效成分具有镇咳、祛痰、抗炎效果。生物碱是浙贝母的有效成分，其止咳化痰平喘机制认为与其松弛支气管平滑肌，减轻气管、支气管痉挛，抑制气管腺体分泌，从而改善肺通气状况有关。地龙发挥平喘作用的有效成分是琥珀酸，地龙在整体和离体动物实验中均表现出良好的平喘效果，作用强度与孟鲁司特接近[23]。曾建辛等[24]发现僵蚕水提液可能通过调节Th1/Th2平衡，减少炎症细胞因子的浸润，从而减轻豚鼠肺内局部炎症反应，有效控制喘息发作。王世武[25]通过查阅、整理、统计近30年在呼吸系统疾病应用虫类药的文献研究发现，虫类药物配伍应用抑菌抗炎、舒张支气管、改善肺功能的药理作用已经达成业界共识。由此看出，加味华盖散的临床疗效是其组方药材之间的相互配伍所发挥的。董自亮[26]通过动物实验，从药效学、药代动力学、毒理学、分子生物学等多方面评价研究经典名方华盖散，证实了华盖散标准颗粒与汤剂的安全性，证明其具有抗炎、抗病毒、祛痰止咳、平喘解痉及调节机体Th1/Th2免疫平衡等作用。廖薇[27]通过分析华盖散有效成分(盐酸麻黄碱、苦杏仁苷、甘草酸、甘草苷)结合指纹图谱证实了其具有抑菌、杀菌、抗病毒作用。

本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，喘息、咳嗽、发热、哮鸣音消失时间均明显短于对照组，治疗后中医症状总积分及喘息气促、咳嗽、痰鸣音积分和血清炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8水平均低于对照组。表示加味华盖散联合雾化吸入布地奈德、特布他林、干扰素等治疗小儿毛细支气管炎疗效确切，兼备了抗病毒与化痰止咳平喘的效果以及小儿肺脾不足的生理特性，能调节Th1/Th2平衡，明显降低炎症因子水平、抑制炎症反应，减轻患儿不适感，缩短患儿临床症状消除时间，提高临床疗效，且安全，证实中医辨证论治小儿呼吸系统疾病具有重要价值，值得推广于临床。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。