益肾填精、活血利水法联合雷珠单抗治疗非缺血型视网膜分支静脉阻塞黄斑水肿疗效观察

沈丹青

(太仓市中医医院，江苏 太仓 215400)

视网膜分支静脉阻塞(BRVO)是一种视网膜血管性疾病，也是临床常见致盲性眼病，根据疾病严重程度分为缺血型和非缺血型，其中非缺血型是其常见类型，若未妥善治疗可进展至缺血型，进一步损害视力[1]。黄斑水肿(ME)是非缺血型BRVO常见并发症，是引起患者视力下降的主要风险因素，且随着病情进展，视网膜会出现新生血管，引起眼压升高，严重者会引起失明[2]。临床主要采用抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗，以降低血管通透性，减少视网膜新生血管渗漏面积，消除黄斑水肿，抑制血管新生。中医在治疗BRVO-ME方面具有独特治疗优势，中医认为非缺血型BRVO-ME因脾肾阴虚，虚火灼伤眼底血脉，血液运行受阻，瘀血内生，血不利则为水，水湿停聚上泛于眼而致黄斑水肿，其中瘀血、水湿等有形之邪是主要病理产物，因此临床治疗应以益肾填精、活血利水为治疗原则[3]。本研究观察了中医益肾填精、活血利水法联合抗VEGF药物雷珠单抗治疗非缺血型BRVO-ME的疗效，旨在探讨中西医结合治疗该病的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合第9版《眼科学》[4]中非缺血型BRVO-ME的诊断标准；眼底见视网膜所累的分支静脉呈增粗、迂曲状，沿病变静脉区有视网膜散在出血，部分患者近中心位置有暗红色黄斑囊样水肿渗出；②眼底荧光血管造影术(FFA)检查时可见视网膜分支静脉充盈时间延迟，病变区域荧光素渗漏；③光学相干断层扫描(OCT)检查显示黄斑区视网膜厚度增厚，黄斑中心凹反光消失，且各层结构显示不清，黄斑区视网膜最大厚度(CMT)≥250 μm；初次发病，单眼患病，视力下降，最佳矫正视力(BCVA)为0.01～1.00，自诉有视物变形及遮挡感，眼压(IOP)11～21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[5]中阴虚阳亢型的诊断标准，症见视力骤降，头晕耳鸣，面热潮红，头重脚轻，失眠多梦，烦躁易怒，腰膝酸软，舌红少苔，脉弦细；⑤年龄20～79岁；⑥病程<6个月；⑦符合抗VEGF玻璃体腔注射用药指征；⑧患者均签署知情同意书。

1.2排除标准 ①伴有严重心肝肾功能障碍及严重的全身性疾病者；②白内障、青光眼、角膜浑浊、角膜散光、高度近视、黄斑裂孔、屈光间质明显浑浊等病因影响视力及眼科检查者；③糖尿病等其他病因所致的黄斑水肿者；④近期接受玻璃体切割术、视网膜激光光凝术、抗VEGF药物及活血利水中药治疗者；⑤伴有其他视网膜血管性疾病、眼底及视神经疾病者；⑥对本研究用药过敏者；⑦有玻璃体腔注药禁忌证者；⑧妊娠及哺乳期妇女；⑨精神疾病等因素无法配合本研究者。

1.3一般资料 选择2019年1月—2021年3月在太仓市中医医院治疗的60例(60眼)非缺血型BRVO-ME患者，均符合上述标准。按随机平行法将患者分为2组：观察组30例(30眼)，其中男16例，女14例；年龄20～75(43.6±2.8)岁；病程1～5(2.71±0.82)个月；IOP 11～20(15.62±1.37)mmHg；CMT 387～792(576.22±54.89)μm。对照组30例(30眼)，其中男17例，女13例；年龄21～79(44.5±2.6)岁；病程2～5(3.02±0.57)个月；IOP 12～21(15.75±1.53)mmHg；CMT 389～799(570.89±56.21)μm。2组患者各基线资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经太仓市中医医院医学伦理委员会审批同意[太中伦理审(2020)第(003)号]。

1.4治疗方法

1.4.1对照组 予以雷珠单抗眼用注射液(瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号S20170003，规格：10 mg/mL，每瓶装量0.20 mL)玻璃体腔注射治疗。术前1～3 d于患眼滴左氧氟沙星滴眼液常规抗炎治疗；治疗当日，术前行术眼眼周常规消毒、眼周表面麻醉，距患眼角膜缘3.0 mm处向眼球方向垂直进针进行玻璃体腔注射治疗，缓慢推注0.05 mL药液，注射完成后退出针头，立即用无菌棉签按压30 s，用典必殊眼膏涂眼，无菌纱布包扎，待注射30 min后行眼压检查，若眼压偏高给予降眼压对症治疗，于眼压正常后，给予左氧氟沙星眼液滴眼，2～3滴/次，4次/d，连用3 d。观察3个月，每个月复诊1次，若视网膜中央厚度(CRT)≥300 μm，需与第一次注射间隔1个月后再次进行雷珠单抗注射。

1.4.2观察组 在对照组给药方案基础上加用自拟益肾填精、活血利水汤治疗。组方：枸杞子20 g，黄芪、川牛膝、制附子各12 g，白术、茜草各15 g，杜仲、桃仁、菟丝子、红花、当归、白芍、白术、茯苓、泽泻、猪苓各9 g，三七粉(后放)6 g。随证加减：眼底有活动性出血，加白茅根、旱莲草、大蓟草各10 g；气滞甚者，加柴胡、炒枳壳各12 g；黄斑水肿日久不消，加薏苡仁、泽兰各15 g；变性渗出多者，加山楂、鸡内金各12 g。上述诸药(除三七粉)加500 mL清水浸泡2 h，大火煮沸，文火煎至200 mL，分别于晨起空腹、睡前温服，连续治疗3个月。

1.5观察指标

1.5.1BCVA 采用国际标准对数视力表，比较2组治疗前、治疗3个月后的BCVA。

1.5.2OCT检查结果 采用德国Zeiss公司提供的ChirrusHD-5000 OCT仪进行检测，记录2组治疗前、治疗3个月后的CMT、黄斑区视网膜平均厚度(CAT)、视网膜中心凹容积(CMV)、黄斑中心凹视网膜厚度(CST)。

1.5.3注药次数 统计2组治疗期间使用雷珠单抗次数。

1.5.4治疗效果 参考《实用眼科学》[6]、《中药新药临床研究指导原则》[7]评定临床疗效。显效： BCVA上升≥2行，视力恢复正常，或恢复至发病前视力，视网膜散在出血基本吸收，CRT较治疗前减少≥50%或恢复正常，OCT检查显示黄斑水肿完全消退，中医症状积分减少≥70%；有效：BCVA上升1行，视网膜散在出血吸收≥50%，CRT较治疗前减少≥10%～50%，OCT检查显示黄斑水肿部分消退，中医症状积分减少40%～69%；无效：未达到上述标准，BCVA未恢复或下降，视力无变化或减退，视网膜散在出血未吸收或继续加重，CRT较治疗前减少不足10%或继续加重，OCT检查显示黄斑水肿无明显消退，甚至病情加重，中医症状积分减少<40%。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.6统计学方法 本研究数据均纳入SPSS 22.0软件中进行统计学分析。计数资料比较用2检验；正态分布计量资料采用表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组BCVA比较 治疗前2组患者BCVA比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组BCVA均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组非缺血性视网膜分支静脉阻塞黄斑水肿患者治疗前后BCVA比较

2.22组OCT检查各指标比较 治疗前2组患者OCT检查各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组CMT、CAT、CMV、CST均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组注药次数比较 观察组雷珠单抗注药(1.36±0.18)次，对照组注药(2.48±0.19)次，观察组注药次数少于对照组(t=5.362，P<0.05)。

2.42组治疗效果比较 观察组总有效率为83.3%，明显高于对照组的63.3%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 2组非缺血性视网膜分支静脉阻塞黄斑水肿患者治疗前后OCT各指标检测结果比较

组别例数CMV/mm3治疗前治疗3个月后tPCST/μm治疗前治疗3个月后tP观察组3011.36±0.838.12±0.4511.302<0.05521.69±42.83355.25±36.9213.697<0.05对照组3011.58±0.819.26±0.468.576<0.05522.73±41.79397.69±37.137.592<0.05t0.7755.8270.8266.081P>0.05<0.05>0.05<0.05

表3 2组非缺血性视网膜分支静脉阻塞黄斑水肿患者治疗3个月后临床疗效比较 例(%)

3 讨 论

BRVO是临床常见的眼底血管病，其发病机制较为复杂，可能是由于邻近硬化的动脉压迫交叉处管壁静脉，引起分支静脉功能性障碍，或在交叉处血管内有血栓形成而致病。非缺血型BRVO病变相对较轻，但当病程较长，病变可累及黄斑部[8]。ME是导致非缺血型BRVO患者视力损害的常见并发症之一，尤其当病变临近或已经累及黄斑中心凹时，会严重破坏视网膜，导致视力明显下降，临床预后较差[9]。相关流行病学调查显示，非缺血型BRVO患者第一年并发ME的发生率为5%～15%[10]。分析主要是因BRVO会增加血管压力，引起阻塞区域视网膜缺血，减少视网膜动脉血流，造成局部组织缺氧缺血，并增加VEGF释放，VEGF能增加血管通透性，内皮细胞受损，破坏视网膜毛细血管内皮形成血-视网膜屏障，血管内大分子及水分向外渗漏，造成黄斑区液体堆积，出现ME及出血情况[11]。

有研究证实，非缺血型BRVO-ME严重程度与患眼内VEGF水平呈正相关性[12]。因此，临床在治疗非缺血型BRVO-ME时，常采用抗VEGF药物治疗，以抑制血管内皮细胞生长，降低血管通透性。雷珠单抗玻璃体腔注射治疗通过抑制VEGF-A受体，以降低血管通透性及黄斑厚度，同时可改善视网膜屏障，以缓解黄斑水肿病情，继而达到改善视力的目的，但药物需多次注射，且价格较昂贵，临床推广难度较大[13]。

中医认为，非缺血型BRVO属于“暴盲病”“络损暴盲”等范畴。因肾阴亏虚，瞳神失养，虚火亢逆灼伤眼络血脉，血液运行不畅，眼底血脉瘀阻，血不循经而溢于脉外，致使水湿停留、瘀滞结聚，同时脾气亏虚，统摄失司，水湿停聚眼而形成黄斑水肿，终致神衣被蒙，神光不得发越，患眼视力下降[14-16]。本研究采用自拟益肾填精、活血利水汤治疗，该组方中的黄芪补气固表，升阳利水；制附子温补肾阳，两药合用可补气益肾，温阳利水；桃仁、红花、当归活血散瘀，与黄芪合用可补气生血，促使气血互生互化；枸杞子滋肾阴；菟丝子能补益肾中精气；杜仲能补肝益肾；白芍酸甘敛阴；牛膝能逐瘀通经，补肝肾，引血下行；白术、茯苓健脾利水；泽泻、猪苓利水消肿；茜草、三七凉血活血，使药力和缓，促进出血吸收。全方配伍益肾填精、温阳利水，且能活血散瘀通络，以促进修复血脉病损，防止津液外渗，还可健脾益气以祛湿，以减轻水肿。现代药理研究证实，附子、菟丝子补肾填精之药具有提升免疫力、抗氧化、营养神经细胞的作用，且可刺激神经生长因子表达，改善视网膜色素上皮层细胞代谢，增加黄斑区密度，提高黄斑电阻，保护视网膜神经细胞[17-18]；桃仁、三七等活血化瘀之药可改善局部微循环，扩张终末微血管，防止血栓形成，改善血管堵塞和眼底血流动力学，改善黄斑毛细血管后小静脉回流，以改善视网膜功能，还可提高超氧化物歧化酶活性，改善局部缺血缺氧，提高局部耐缺氧能力，减少缺氧环境下血管内皮细胞凋亡，以保护血-视网膜屏障[19-20]；茯苓、泽泻等利水之药，作用于N-甲基-D天冬氨酸受体，抑制谷氨酸介导神经元内钙离子超载，降低细胞内钙离子浓度，减轻细胞水肿，以促进视网膜水肿渗出吸收，增加视网膜营养，改善视功能[21-22]。

非缺血型BRVO-ME可直接损害视力，其眼底病变程度与视力有紧密联系。BCVA是临床用于评估视功能损害的金标准，BCVA对预测视力恢复情况有重要价值。OCT是一种对眼透光组织做断层成像，从而对眼部的病情做全面了解的一种检查，是一种非接触式、非侵入性眼科影像诊断技术，能精确测出黄斑中心凹厚度、黄斑容积等有价值信息，可直观评估患眼黄斑形态及水肿程度，对评估ME治疗效果有重要价值[23]。本研究结果显示，观察组治疗后BCVA和总有效率高于对照组，CMT、CAT、CMV、CST低于对照组，雷珠单抗平均注药次数少于对照组。结果提示，相较于单纯应用雷珠单抗治疗BRVO-ME，联合自拟益肾填精、活血利水汤治疗能提高患者视力，改善OCT各项检测指标，减轻黄斑水肿，并可减少雷珠单抗使用次数。

综上所述，自拟益肾填精、活血利水汤联合雷珠单抗治疗BRVO-ME能取得更佳的疗效，可加快黄斑水肿吸收，帮助患者恢复视力，且可避免雷珠单抗反复使用。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突。