继发性甲状旁腺功能亢进手术切除后复发的研究进展

金秋，梁玉龙

(河北医科大学第三医院甲乳疝外科，河北 石家庄 050000)

国内一项荟萃分析表明，对于肾功能衰竭继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)的患者，相较于药物治疗，手术治疗可以降低28%的全因病死率，以及37%的心血管疾病的病死率[1]。对于肾移植术后的患者，尽管术后早期观察到移植物功能的一过性下降，但是波兰学者Chudzinski等[2]通过研究发现，甲状旁腺切除术并没有明显损害移植肾的功能，因此肾移植后的三发性甲状旁腺功能亢进也推荐手术治疗。相对比而言，超声引导下热消融治疗尽管创伤小但临床应用度不高，因为消融治疗后甲状旁腺功能亢进持续和复发的风险很高[3]，并且不适合用于甲状旁腺直径>3 cm[4]。因此手术成为了治疗晚期药物治疗无效的SHPT的主要手段。

1 复发的定义

SHPT手术切除后复发的发生率不确定，并且定义复发的标准也没有完全统一。用甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)水平定义复发时，如果以日本透析医学会(The Japanese Society for Dialysis Thyrapy,JSDT)标准应该切除自体移植物，根据美国肾脏病预后质量倡议(The National Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,KDOQI)或改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)标准，患者术后则会有甲状旁腺功能低下[5]。并且用PTH定义复发时的复发率或持续性甲状旁腺功能亢进发生率为21.4%，但当用高钙血症定义复发时复发率就显著下降[6]。

Gagné等[7]将手术的短期成功定义为(1)血清钙降低到<1.8 mmol/L；(2)血清钙下降至少0.7 mmol/L；(3)术后全段PTH(intact parathyroid hormone,iPTH)水平低于术前的30%。并且认为3个标准中有2个不符合，则手术失败。但是Schneider等[8]认为，如果术后即刻iPTH水平低于正常上限的3倍，并在手术后6个月或更长时间内上升至正常上限的5倍，则肾性甲状旁腺功能亢进症(renal hyperparathyroidism,rHPT)复发。Pattou等[9]以超过正常值上限的4倍定义复发，类似于2003年KDOQI以iPTH>300 pg/mL定义持续或复发[10]。关于复发的时间，因为超过1/3患者在首次手术10年后诊断为复发[11]，所以对患者要进行长期随访。

2 复发的危害

慢性肾功能衰竭长期透析的患者一般情况较差，手术风险本身就较高，况且一旦复发，再次手术难度增加，并发症增多，包括术后出血、低血钙、声音嘶哑、甲状腺功能减退等。围手术期风险也会进一步加大。再次手术时颈部瘢痕组织致密、解剖扭曲和组织平面缺失，更容易引起手术并发症[12]。Kuo等[13]研究表明，初次手术时手术相关并发症发生率仅为2.3%，但复发后再次手术，仅喉返神经损伤的发生率就达4%～15%，发生喉返神经麻痹(recurrent laryngeal nerve palsy,RLNP)的可能性也明显增高[8]。因此应该极力避免术后复发。

3 复发的原因

3.1 术式影响复发率

SHPT手术治疗方法有3种：甲状旁腺次全切除术(subtotal parathyroidectomy,SPTX)、甲状旁腺全切加自体移植术(total parathyroidectomy with autotransplantation,TPTX+AT)及甲状旁腺全切除术(total parathyroidectomy,TPTX)。目前没有任何一本指南明确推荐某一种术式，手术方法的掌握还是由外科医生决定。国内Liu等[14]荟萃分析表明,TPTX术后复发率为1.9%～23.8%，而TPTX+AT术后复发率为5%～80%。Yuan等[15]比较了SPTX与TPTX+AT，发现持续性甲状旁腺功能亢进的发生率以及术后复发率、再手术率等方面差异无统计学意义。但Sakman等[16]发表在巴尔干医学杂志的研究认为,TPTX+AT的复发率要低于SPTX的复发率。由于以上研究都缺乏大规模的随机实验，对于几种术式的推荐目前还存在争议。

3.1.1 全切的复发

TPTX术后复发原因是术中遗漏了增生不明显的甲状旁腺或异位甲状旁腺。但是，TPTX最大的争议主要是其存在永久性甲状旁腺机能减退的潜在风险。所以Agha等[17]推荐术后行甲状旁腺超低温保存，以便术后移植。但Schneider等[8]通过回顾性研究发现,接受TPTX治疗的患者均未出现无力性骨病引起的骨痛，况且对行甲状旁腺切除的患者，PTH水平可以低于目标范围的下限[5]。并且胸腺中可能会有异位的甲状旁腺细胞巢，没有接受过胸腺切除术的患者术后PTH水平可测到，就证实了这一点[18]，所以大部分研究认为，在TPTX后进行自体移植显然是不必要的，低温保存也是没有必要的，所以这些研究者们认为，TPTX为标准术式。但是对于需要肾移植的患者，目前认为还是有必要冷冻保存一些组织[19]。

3.1.2 TPTX+AT

TPTX+AT复发的原因主要与残留的甲状旁腺组织，即移植的甲状旁腺组织增生有关[20]。国内Liu等[14]荟萃分析发现，长期透析、特定环境(钙磷紊乱、维生素D活性、成纤维细胞生长因子-23异常升高等因素)可能导致残留或移植的甲状旁腺持续受到刺激，引起细胞增殖和甲状旁腺分泌过多，导致SHPT复发。因此日本学者Tominaga等[21]通过研究1 000名甲状旁腺全切加前臂自体移植患者的术后复发率得出，选择合适的甲状旁腺组织进行自体移植对避免移植依赖性复发非常重要。但目前对具体的移植量，国内外都没有明确定论，国内大多推荐移植非结节状增生组织30～60 mg。

自体移植最方便的部位是胸锁乳突肌，由于复发的情况下切除前臂的移植物比颈部手术的方法更安全，所以移植部位多选前臂[14]，但目前证明完全切除前臂所有碎片而不损害肌肉功能是困难的[8]。

3.1.3 SPTX

SPTX手术能立即提供甲状旁腺功能，减少非功能残体的可能性[8]，并且保留了原位血供，术后发生低钙的风险最低，但也正因为此复发率高于TPTX，它与TPTX+AT相比复发率还有待研究。

综上所述，未接受肾移植的患者需要进行永久透析，持续内环境会刺激剩余甲状旁腺组织的生长，增加复发的可能性[15]。所以目前更多认为复发与手术方法本身无关，而与长期肾脏疾病的影响有关。Sakman等[16]在长期随访中发现，在接受肾脏移植的患者中未观察到复发。同样的，Gasparri等[19]研究表明，SPTX的术后复发率为34.7%，但是在接受肾移植的患者中，这一比例降低到20%。因此对于不适合肾移植的患者，TPTX才是首选手术方式[9]。

在微创与开放的选择中，Schneider等[22]研究显示,接受开放甲状旁腺切除术的患者短暂性低钙血症发生率高，接受微创的患者长期复发率高，但仍有许多接受微创治疗的患者从未复发。因此，可能是某些入路的微创手术无法探寻胸腺及纵膈的异位甲状旁腺导致复发率增高，并非微创技术本身的问题。

3.2 腺体异位或数目变异

人类通常有4个甲状旁腺，但是在位置和数量上都可能发生变异。无法识别异位或多余的腺体是术后复发的一个重要的原因。对此，美国肾脏病杂志(American journal of kidney disease，AJKD)中有研究认为，1.5%患者因在初次手术中有腺体遗漏而需要重新探查颈部并切除残余腺体，8.1%患者为移植物依赖性复发[21]。Pattou等发表在世界外科杂志的一项回顾性研究表明，30%患者发现了4个以上的甲状旁腺，而异位甲状旁腺导致32%持续性或复发性甲状旁腺功能亢进[9]。这种多余甲状旁腺组织最常见的位置是颈部胸腺(80%)，并且29%例行胸腺切除术的患者胸腺标本中发现了甲状旁腺细胞[9]。正常甲状旁腺的位置也不是十分固定的，更增加了手术难度。下甲状旁腺起源于第三咽囊，最初与胸腺一起下降，因此它们的异位位置可以在下降轨迹的任何地方。上腺起源于第四咽囊，下降的长度短得多[23]。异位甲状旁腺功能亢进最常见于胸腺内(38%)、甲状腺韧带(31%)、咽后(17%)、非胸腺纵隔(7%)、甲状腺内(4%)、食管后(2%)和颈动脉鞘(1%)部位[24]。综上，胸腺是多余腺体及异位腺体的最常见位置，一项回顾性研究[9]显示,没有进行胸腺切除的患者，他们复发HPT的风险(7/30,23%)远高于其他患者(27/230,12%)，这充分证明了在进行甲状旁腺切除时应该常规进行胸腺探查。

3.3 组织类型影响复发

结节状增生的甲状旁腺比弥漫性增生的腺体更容易复发，但是手术中仅凭肉眼很难准确区分结节状增生、弥漫性增生与正常甲状旁腺。所以无论是次全切还是全切加自体移植,如果遗留了结节增生的腺体，复发率会更高，因此只有4个腺体都被找到时才能停止探查[15]，而且所有自体移植的或保留原位的甲状旁腺组织均应该经病理组织学证实，并且应该根据患者的个体因素决定移植量的多少。

4 预防复发的措施

4.1 完善术前定位

SHPT的手术方法应注重预防持续性和复发性甲状旁腺功能亢进和避免术后永久性低钙之间的平衡[15]。即使经验丰富的外科医生，甲状旁腺组织的术中识别仍然具有挑战性，尤其是在增生不明显的时候。因此精确的定位是预防复发的关键，最重要的一点是所有甲状旁腺的定位精准，包括多余的腺体[21]。在探查甲状旁腺手术之前，应使用99mTc-MIBI(Technetium-99m-labeled methoxyisobutyl isonitrile)扫描、超声、CT扫描或MRI对甲状旁腺进行影像学检查[10]。99mTc-MIBI扫描和超声在检测不同解剖部位异位腺体方面是互补的，超声的优势在颈部，而99mTc-MIBI扫描的优势在纵膈。由于异位甲状旁腺更容易在颈部发现，Albuja-Cruz等[24]推荐在术前应首先考虑超声成像，超声在评价颈部异位甲状旁腺异常时具有较好的敏感性和特异性，如果超声不能定位颈部异位腺体，则应进行MIBI。靠近甲状腺上极亢进的甲状旁腺可能具有与甲状腺相似的回声，并且功能亢进的甲状旁腺如果位于甲状腺内，会误解为甲状腺结节。此时应在术前行细针穿刺结合细胞学检查，穿刺物中PTH水平高可以协助诊断[25]。

4.2 胸腺切除术

由于异位及多余的甲状旁腺主要位于胸腺内，因此在第一次手术探查时应常规进行胸腺切除术，以防止前纵隔腺体的复发[9]。大部分纵膈腔异位腺体可以通过颈部切除，但11%患者需要经胸切除异位后纵隔腺体[24]。对于较深的位置，术中可以应用纵隔伽玛探针，特别是当小的甲状旁腺腺瘤嵌入脂肪组织时[20]。根据来自德克萨斯大学西南医学中心Jason等[23]的研究推荐，术者应该根据甲状旁腺的发生来源系统地寻找，上旁腺可通过触诊充分探查气管食管沟、咽后间隙，术中超声也可以寻找甲状腺内的异位腺体，并且在有超声证据时可以做甲状腺的腺叶切除。

寻找缺失的下甲状旁腺腺体应从甲状腺下极及其周围软组织，包括甲状腺韧带开始，并且可以进行胸腺切除术或至少将胸腺向上拉出进行检查，最后甚至可以打开颈动脉鞘[23]。如果颈部确认没有，可以联合胸外科胸部寻找[23]。

4.3 术中监测

PTH的半衰期较短，且在甲状旁腺切除术后几分钟内迅速减少，可以通过术中监测PTH预测手术是否成功[26]。并且，瑞士学者Steffen等[6]认为，术中PTH监测是防止TPTX+AT手术后复发的重要工具，同样的，美国威斯康星大学医院的Pitt等[27]研究表明，对于三发性甲状旁腺功能亢进术中监测PTH时，如果下降率低于50%应该进一步探查，从而找到多余的腺体。因此，术中甲状旁腺检测(intraoperative parathyroid hormone,IOPM)既可以证实手术的成功，也可以防止遗漏多余腺体[24]。但是iPTH包括完整 PTH 和PTH降解片段(non-(1-84)PTH)，肾功能不全的患者体内non(1-84)PTH会在肾脏堆积，造成假性升高。所以Riss等[26]在进行比较研究后推荐第三代检测技术，其检测结果称之为生物全段PTH。在检测时机上，Pitt等随访了接受SPTX的15例患者得出结论，SPTX后10 min内生物全段PTH水平下降50%以上，则不需要再切除其他甲状旁腺组织[27]。Chávez等[28]建议采用全切后PTH下降>90%来预测手术是否成功，如果下降水平不达标可以加测PTH30，也同样有效。目前认为，由于肾功能受损会导致PTH肾清除延迟，所以术中PTH水平监测要达到25 min[27]。

99mTc-MIBI引导可以在术中通过伽玛探针探测到几个可疑的区域，从而快速寻找、识别甲状旁腺，容易发现变异甚至异位甲状旁腺，提高手术成功率。但是无法检测胸骨后的异位腺体[29]。

5 复发的治疗措施

具有高危复发因素的患者在甲状旁腺切除术后应尽早进行肾移植，因为肾功能紊乱是复发的关键[16]。在治疗复发性甲状旁腺功能亢进时，具有与术前SHPT相同的治疗原则，非手术治疗无效后选用手术治疗[30]。区分是前臂移植物复发还是遗漏了腺体，德国学者Schlosser等[31]推荐可以采用改良的卡萨诺瓦试验：使种植了甲状旁腺移植物侧手臂全缺血，在缺血前、缺血期间，由对侧手臂采血测量iPTH。4 min内iPTH下降超过50%为前臂移植物复发，10 min后iPTH水平几乎保持不变或下降不超过20%则复发的原因为颈部遗漏腺体。

如果是术中遗漏了腺体则应该行颈部探查切除，如果是移植物复发，则应该在超声引导下切除移植物。当计划再次手术时，应进行多次影像学检查，以准确定位异位或增生的甲状旁腺。必须切除所有可能的甲状旁腺，以防止再复发[12]。在行第二次颈部探查时，颈部瘢痕会导致神经与周围组织粘连，术中喉返神经监测有助于降低双侧喉麻痹的发生率，提高安全性及成功率。因此西班牙学者Pardal-Refoyo等[32]推荐，应该在所有高危甲状旁腺切除术患者中使用神经监测。

移植方法有切开移植和注射器肌肉内注射2种，虽然经研究表明复发的比例无差异，但目前更推荐注射器注射法。原因是瘢痕不明显、产生功能快，关键是移植区域比较集中，如果需要二次手术切除，手术相对简单[33]。并且，对于移植深度来说，相较于肌肉内移植，皮下注射复发后切除移植物更简单[34]。

6 结论

肾功能衰竭继发甲状旁腺功能亢进药物治疗无效时手术治疗是安全且有效的，但术后甲状旁腺功能亢进复发是一个影响手术推广的关键问题。SPTX与TPTX+AT术后复发的原因主要是由于长期透析、特定环境会刺激残存的甲状旁腺细胞增生。复发的次要原因是由于甲状旁腺的解剖变异以致术中探查时难以发现所有腺体。此外，甲状旁腺结节性增生比弥漫性增生具有更高的复发率，不同术式也会影响复发率。有效预防复发的因素包括精确的术中定位、术中仔细的探查、常规胸腺切除以及术中PTH监测。术中喉返神经监测可以有效降低术中神经损伤率，适用于高危患者及术后复发后第二次的颈部探查。尽管手术风险进一步增加，但是术后复发的甲状旁腺功能亢进仍推荐手术治疗。