重庆市1 463例米索前列醇片不良反应分析

官松美，林子然，吴 彪，林 矫，李仲文，路晓钦 (.广东医科大学附属第二医院，广东湛江 524023；2.重庆市第九人民医院，重庆 400700）

米索前列醇是天然前列腺素E1 的类似物，能够促进消化性溃疡愈合或缓解症状。人工合成的前列腺素E1（PGE1）的衍生物，临床用途广泛[1-5]。随着该药越来越广泛的应用，米索前列醇片ADR 问题也较突出。2012 年国家食品药品监督管理局发出《关于修订米索前列醇口服制剂说明书的通知》提出增加说明书中关于妊娠妇女服用米索前列醇可引起流产、早产或出生缺陷等问题的警告[6]。国家药监局关于修订妇产科用米索前列醇片说明书的公告对米索前列醇片说明书中ADR 做了新的修订要求[7]。本研究分析近6年重庆市米索前列醇ADR报表，对其基本特点进行描述性分析，应用决策树算法和关联规则算法对米索前列醇发生ADR 累及系统的分类因素和相关因素进行挖掘，探索米索前列醇片发生ADR 的规律，为促进临床安全用药提供依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取重庆市药品不良反应监测中心申请的2014-2019 年全部不良反应报表（去除患者基本隐私信息等非ADR 分析必要信息的56 个字段内容）。本研究严格遵循重庆市第九人民医院伦理委员会要求（2018 伦审007 号）。筛选米索前列醇片的不良反应共1 481例，剔除并用的18例，共纳入1 463例ADR。

1.2 研究工具

本课题组自主研发的药品不良反应流行病学智能分析报告系统V2.0（证书号：软著登字第7318661号，后简称ADR 分析系统）、IBM SPSS Statistics 23软件、IBM SPSS Modeler18.0软件、EXCEL工作表。

1.3 统计学处理

用IBM SPSS Statistics 23 软件进行描述分析，采用交叉表χ2与单因素方差分析法检验数据。用IBM SPSS Modeler18.0 软件为数据挖掘平台，采用决策树C5.0 和关联规则算法进行数据挖掘。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 米索前列醇片ADR报告和转归情况

在重庆市2014-2019 年ADR 报告中，米索前列醇片报告例数从161 例持续增长到336 例(图1)。ADR 的分级以一般为主，严重37 例。不良反应转归分布显示，痊愈876 例（59.9%），好转579 例（39.6%），不详和未好转者共8例(0.5%)，无死亡病例。

图1 1 463例米索前列醇片ADR报告例数和增长率

2.2 患者年龄分布情况和用药原因

在1 463 例ADR 中，男14 例，女1 445 例，不详4例。年龄结构显示，使用米索前列醇片的患者中年龄15～83 岁，20～30 岁最多，占53.6%（784 例），其次30～40 岁占28.4%（415 例），其他年龄段共占18.0%（264例）。用药原因：抗早孕1 092 例（占74.6%），其次催产、引产与产后出血326例（占22.3%），有44例(3.0%)用于其他原因，1例用于抗消化道溃疡。

2.3 米索前列醇ADR累及系统-器官及临床表现

所累及的器官和系统共2 683 个，前5 名的分别为全身性损害、皮肤及其附件损害、胃肠系统损害、神经系统损害和心血管系统损害，总和占94.9%。

2.4 给药途径与ADR发生和缓解时间

最常用的给药方式为口服（占72.9%），其他为阴道给药（占14.3%）、舌下含服（占9.5%）和直肠给药（占3.3%）。针对不同用药方式发生ADR 和ADR 类型做了交叉分析和χ2检验（χ2=11.731，P＜0.01），结果示用药途径与ADR 类型分布不同。有77.9%的患者在使用药物3 h 内发生了ADR，其中有69.7%的患者在3 h 内缓解，见图2（不详未列）。不同给药途径患者发生ADR时间见表1。

表1 米索前列醇不同给药途径发生ADR的例数（例）

图2 米索前列醇片ADR发生和缓解时间分布

2.5 数据挖掘

分析ADR 累及系统相关因素，建立的工作流如图3。分析数据[8]排除单位相关性评价为可能无关、待评价和无法评价病例，共纳入1 426 例ADR。应用决策树C5.0 算法[9-10]分析ADR 累及系统表明ADR 累及系统与用药原因、体质量和给药途径相关。在1 426 例米索前列醇片ADR 中，发生全身性损害的有541 例（37.9%），其中催产引产与产后出血、抗消化道溃疡和其他原因358 例患者，发生全身性损害的有212 例（占59.2%）；抗早孕1 068 例患者中采用直肠给药、阴道给药、舌下含服给药方式有219 例患者，发生全身性损害的有91 例（占41.5%）。应用关联规则Apriori 算法[11]分析ADR 累及系统得到支持度最高的规则是：用药原因为催产引产与产后出血和全身性损害同时发生的比例占22.3%，用药原因为催产引产与产后出血的有时候出现全身性损害的约59.8%。置信度最高的规则是：患者肥胖且用药原因为催产引产与产后出血且没有合用米非司酮与全身性损害同时发生的比例占11.4%，该规则置信度为60.5%。

图3 米索前列醇片ADR相关因素挖掘工作流

3 讨论

米索前列醇片临床作用广泛，我国米索前列醇片说明书中的不良反应描述较为简单。郑卫红等[4]对米索前列醇临床应用的综述总结其毒副作用研究发现其毒性主要表现在消化系统和雄性生殖系统，但一般比较轻微，无明显其他不良反应。在美国食品药品监督管理局网站[12]公布米索前列醇片不良反应发生率最高为胃肠道系统的腹泻，发生率大于1%的有恶心、肠胃气胀、头痛、消化不良、呕吐和便秘。本研究收集到新的ADR 症状有肌肉强直、肌肉麻痹、眼异常、咳嗽，无检验结果异常的ADR 报告。得到累及器官分布和临床症状表现结果与袁偲偲等[13]报告分析结果有所差异。分析原因可能与患者给药原因和给药途径不同相关。对此，本研究针对不同用药方式发生ADR 和ADR 类型做了交叉分析和χ2检验，结果显示不同用药途径对ADR 类型差异有统计学意义，得到进一步证实。

3.1 米索前列醇片不良反应累及系统分析

本研究经过对米索前列醇1 426例患者的数据挖掘可知，米索前列醇片不良反应所累及的系统与合并用药、用药原因、患者体质量范围、年龄范围、用药途径等因素相关，与ADR 所累及系统较为密切的相关因素有用药原因、体质量和用药途径，ADR 不同累及系统表现在不同时间发生ADR。

首先，在用药原因上，1 068 例抗早孕患者采用非口服服用药方式发生全身性损害的有41.6%，用于催产引产与产后出血、抗消化道溃疡和其他原因发生全身性损害的有59.2%。其次，在用药途径上，虽然有临床诊疗的指南[14]和共识[15-16]在米索前列醇片用法上介绍了阴道用药、直肠用药或舌下含服，但我国说明书中其用药途径只批准了口服，而本研究口服用药方式只占72.9%。有学者对不同用药途径不良反应和临床疗效做了相关研究，结合本研究描述性分析和决策树挖掘结果显示口服用药相对更容易发生胃肠系统损害，非口服用药相对更容易发生全身性损害，且非口服用药比口服用药发生严重的可能性更大[17-19]。

此外，结合米索前列醇片药物动力学[20-22]分析ADR 发生时间，口服和舌下含服米索前列醇片在7.5～43 min 达到血药浓度峰值并急剧下降，而阴道和直肠用药需要45～120 min，口服和阴道用药方式药物峰浓度值差异无统计学意义，均明显高于直肠用药峰浓度，阴道用药方式AUC 最高。米索前列醇片的药动学特点解释了有52.5%的患者在用药30 min 发生ADR，在1 h 内累及65.5%的患者发生ADR 的时间特点。

3.2 预防米索前列醇片发生不良反应的建议

米索前列醇片不良反应的发生可能与不良反应用药原因、患者体质量范围、年龄范围、用药途径等因素相关。秉承重视不可控因素，控制可控因素原则，把握适应证，根据患者的不同特征选取更适合患者的用药途径和剂量，在用药后密切关注患者用药反应，注意实验室检查结果，均为减少ADR 发生、及时发现ADR的重要方式。

患者的体表面积以及体质量指数是抗肿瘤药物等用药剂量的重要依据，从本次数据质量来看，我国ADR 报告需要完善身高数据。综上所述，一方面，希望重庆市医务人员ADR 相关业务能力有所提升，对ADR 的识别能力有所加强，对ADR 相关检验有所完善；另一方面，本研究结果尚需更大样本来证实，希望对临床用药和说明书修订有所帮助。