KRT9基因突变所致表皮松解性掌跖角化病1例

徐文聪， 朱磊， 苏杭， 张娇， 陈文静， 陈永锋

1.安徽医科大学广东皮肤病临床学院，2.南方医科大学皮肤病医院，广东 广州 510091

1 临床资料

患者男，中国籍，32岁。因“手足角化性斑块30余年”来我院就诊。患者自幼年开始无明显诱因出现双侧掌跖面对称性弥漫性角化性斑块，粗糙肥厚，浑浊呈淡黄色，皮疹逐渐发展至全掌跖面，曾自行用工具磨削，后病情反复，再次出现上述皮疹，无瘙痒等，严重时可出现皲裂、疼痛、异味(图1A、1B)。患者既往体健，父母非近亲结婚，其外婆、母亲有相似症状，均表现为掌跖弥漫性角化过度，自幼起病。患者家系图见图2。无外伤、手术史，无药物过敏史，无化学物质等接触史。

体格检查：一般情况良好，各系统检查未见明显异常，全身浅表淋巴结未扪及肿大。皮肤专科检查：双侧掌面、足底及足缘可见对称性、融合性蜡黄色斑块，胼胝样角化过度，粗糙浑浊，表面见明显裂隙，边缘稍红。辅助检查：血常规、肝肾功能、感染二项均未见明显异常。皮损组织病理：表皮明显角化过度，颗粒层棘层增厚，皮突延长，颗粒细胞变性，真皮浅层血管周围少许淋巴组织细胞，考虑掌跖角化病(图3A、3B)。基因全外显子组测序结果：KRT9基因第1外显子内存在c.487C>T(p.Arg163Trp)点突变(图4A、4B)。结合病史、临床表现、组织病理、家族史和基因检测，患者明确诊断为KRT9突变所致表皮松解性掌跖角化病。

图1 患者临床图片 1A:双手掌弥漫性角化增厚组织，局部皲裂; 1B:双足掌弥漫性淡黄色角化增厚组织，上覆较多鳞屑，局部皲裂

图2 患者家系图 Figure 2 Family pedigree of the patient with EPPK.

治疗：口服阿维A 30 mg/d 1个月后，症状有所改善,但欠满意，遂次月阿维A增至40 mg/d口服1个月。患者担忧长期服药的副作用，遂自行停药，后失访。

图3 组织病理：表皮明显角化过度，颗粒层棘层增厚，皮突延长，颗粒细胞变性，真皮浅层血管周围少许淋巴组织细胞(HE，3A:100×,3B:400×)

图4 患者(4A)及其兄(4B)KRT9基因的Sanger测序图谱，红色箭头表示突变位点

2 讨论

表皮松解性掌跖角化病(epidermolytic palmoplantar keratoderma, EPPK)是一种常染色体显性遗传性皮肤病，最初由德国医生Vorner于1901年报道。该病在人群中的发病率约为2.2/10万～4.4/10万[1-2]，最主要的致病因素是17q12-q21染色体上的角蛋白9 (keratin 9,KRT9)基因突变，KRT1、KRT10和KRT16等亦可见相关报道[3-4]。角蛋白是角质形成细胞的中间丝蛋白，是构成细胞骨架的重要组成部分，而当调控角蛋白的基因发生突变时，则出现角蛋白表达的功能异常，为表皮脆性疾病发生的基础因素。KRT9为Ⅰ型角蛋白，作为中间丝蛋白的一种，主要表达于掌跖部位的基底层上方的细胞。该突变位点常常发生在螺旋起始基序和螺旋终末基序的杆状功能域1A区，KRT9表达的中间丝蛋白功能异常，影响了中间丝的连接及稳定性，导致角质形成细胞的张力微丝聚集及溶解，是表皮松解形成的主要原因，严重者可有水疱和角化过度的出现[4-5]。

EPPK患者多发病于婴儿期，主要表现为掌跖皮肤增粗变厚，随年龄增长，病情可发展为掌跖面弥漫性角化斑块，边界清楚，呈蜡黄色，可见红色边缘，表面粗糙，严重时可出现指节垫、指关节屈曲功能障碍等，但大部分患者的皮疹仅局限于掌跖面，极少部分累及手足背。组织病理主要表现为表皮明显角化过度，颗粒层棘层增厚，颗粒细胞变性，颗粒层空泡形成[6]。临床上EPPK需与非表皮松解性掌跖角化病、表皮松解性鱼鳞病(先天性大疱性鱼鳞病样红皮病)等鉴别。EPPK与非表皮松解性掌跖角化病均表现为双侧掌跖面对称性角化过度，但EPPK可见红色边缘，而后者不明显，组织病理上EPPK见颗粒层变性等特征性改变，而后者无此病理特点，可借组织病理鉴别[7]。表皮松解性鱼鳞病表现为全身红斑鳞屑，角化过度明显，随着年龄增长以角化过度为单一表现，组织病理与EPPK相似，根据掌跖外的皮肤损害可帮助鉴别[5,8-9]。

本例患者KRT9基因第1外显子的第487位碱基发生C>T杂合突变，导致第163位精氨酸被色氨酸取代，主要表现为掌跖角化过度。患者述外婆、母亲有相同症状，但因其外婆已去世，其他家属因特殊原因未行全家系外显子测序，故未能检测表现相同症状的家属是否是一致的杂合基因型。初步观察该病在患者家系中符合常染色体显性遗传模式，结合上述资料诊断EPPK明确。

该病无特殊治疗方法,系统口服阿维A可能有一定疗效，但其可能影响年幼患者骨骼发育及导致育龄期女性生育缺陷。此外可用局部尿素封包，外涂润肤乳膏等[10]。KRT9基因突变为该病的最常见突变位点，在疾病的诊断及遗传咨询中发挥重要作用。对该病的管理更加关注产前诊断及孕前筛查，通过羊膜穿刺术及胎盘绒毛取样等方法行基因检测，可对高风险的EPPK孕产妇筛查以提供医疗决策，减少EPPK患儿的出生率，减轻中低收入地区家庭及社会负担。