地氯雷他定联合奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹的临床观察

尚智伟, 冯海瑕, 赵冰洁, 夏丽晔

河南科技大学临床医学院，河南科技大学第一附属医院皮肤科，河南 洛阳 471003

慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria，CSU)是指无明显诱因出现的伴有瘙痒的风团或者血管性水肿，且病程超过6周[1]。CSU的病因及发病机制复杂，多种免疫细胞、细胞因子及炎症介质均参与CSU的发病过程。目前CSU的治疗以第二代抗组胺药为主，如地氯雷他定、左西替利嗪等。但约半数的CSU患者对正常剂量的抗组胺药物疗效不佳，即使升高到4倍剂量，仍有30%左右的患者有临床症状[2]。单纯增加抗组胺药剂量也会使得其不良反应加重，患者难以耐受。奥马珠单抗为重组人源化免疫球蛋白E(IgE)单克隆抗体，可抑制IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞结合，从而抑制效应细胞的活化，减少多种炎症介质的释放。2018年EAACI /GA2LEN/EDF/WAO 指南已将奥马珠单抗列为CSU的三线治疗药物[3]。目前国内关于抗组胺药联合奥马珠单抗治疗CSU的临床报道较少。本研究采用口服地氯雷他定片联合皮下注射奥马珠单抗注射液治疗30例CSU，取得良好临床疗效，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料

研究对象来源于2020年5月—2021年5月就诊于河南科技大学第一附属医院皮肤科的60例CSU患者。纳入标准：①符合CSU的诊断标准[1]，病程≥3个月；②3 d内未服用、1个月内未外用抗组胺药物、糖皮质激素及免疫抑制剂等。排除标准：①胆碱能性、寒冷性、日光性、人工性等诱导性荨麻疹者；②合并自身免疫性疾病、肝肾疾病，心脑血管、糖尿病、精神性疾病者；③妊娠、哺乳期者；④对奥马珠单抗药物成分过敏及禁忌者。随机分为观察组和对照组。观察组30例，其中男14例、女16例；年龄18～55岁，平均(31.63±6.40)岁；病程6～60个月，平均(19.40±11.00)个月；伴发血管性水肿者20例，其中男8例、女12例。对照组30例，其中男15例，女15例；年龄18～58岁，平均(34.20±6.52)岁；病程6～72个月，平均(16.80±10.10)个月；伴发血管性水肿者共18例，其中男7例、女11例。两组患者性别(2=0.07，P=0.129)、年龄(t=1.54，P=0.129)、病程(t=0.97,P=0.338)等无统计学差异。所有患者均签署知情同意书。研究经河南科技大学第一附属医院伦理委员会批准(批准号：2022-03-B015)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 观察组30例口服地氯雷他定片(深圳信立泰药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20020092)5 mg，1次/日，共12周，并分别于第0、4、8、12周时上臂外侧皮下注射奥马珠单抗(诺华制药有限公司生产，注册证号S20170043)300 mg/次。对照组30例仅口服地氯雷他定片5 mg，1次/日，共12周，治疗期间如控制不佳，可增加剂量至10 mg/日。

1.2.2 疗效评估 治疗后第12周时评估临床疗效。疗效评判标准为连续荨麻疹活动度评分(urticaria activity score，UAS)[4]。UAS计算方法为：风团评分为无(0个/24 h)、轻(<20个/24 h)、中(20～50个/24 h)、重(>50个/24 h)4个等级，分别记为0～3分；瘙痒程度为无、轻(有瘙痒，不明显)、中(明显瘙痒，但尚不影响日常生活或睡眠)、重(严重瘙痒，不能忍受，严重困扰日常生活或睡眠)4个等级，分别记为0～3分。每日记录风团与瘙痒总分即为当日UAS评分，范围为0～6分。连续记录28 d的UAS评分之和即为UAS28，得分越高，患者的疾病活动度越高。UAS28得分≤10分、11～35 分、36～70分和≥71分的患者分别为治愈、显效、有效、无效。有效率为治愈和显效百分数之和。

1.2.3 不良反应及安全性评估 治疗结束后随访3个月，观察不良反应及复发情况。复发的标准为疗程结束后随访3个月内症状已经消失的患者重新出现风团和瘙痒，或者症状已明显减轻的患者出现症状加重且UAS28得分≥36分。复发率为复发例数/(治愈+显效)例数×100%。

1.2.4 血清总IgE检测 所有患者于治疗前、治疗结束后清晨空腹抽取外周血，采用散射比浊法检测血清总IgE水平，试剂盒购自德国西门子医学诊断产品有限公司，具体操作依据说明书进行。正常参考值为0～100 IU/mL。

1.2.5 统计学处理

采用SPSS 22.0 进行统计学分析。两组间有效率、复发率的比较采用卡方检验，治疗前后血清IgE水平比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 有效率比较

表1 两组疗效比较 [例(%)]Table 1 Comparison of efficacy between the two groups [Case(%)]

图1 观察组患者治疗前后临床表现

2.2 复发率比较

2.3 总IgE水平变化情况

观察组治疗后血清总IgE水平比治疗前升高约2.5倍，差异有统计学意义(P<0.01),而对照组治疗前后血清总IgE水平无明显变化(表2)。

表2 两组患者治疗前后血清IgE水平 变化 (mean±SD,IU/mL)Table 2 Levels of serum IgE before and after intervention between the two groups (mean±SD,IU/mL)

2.4 不良反应情况

所有患者治疗中和治疗后随访3个月均未发生严重不良反应。观察组1例出现注射部位瘙痒，1例出现短暂性头晕、嗜睡;对照组2例出现短暂性头晕、嗜睡，均在数天后症状自行消失。

3 讨论

CSU发病机制比较复杂，目前认为主要有两种自身免疫反应参与CSU的发病[5]：①Ⅰ型自身免疫反应：患者体内存在抗甲状腺过氧化物酶(TPO)、抗 dsDNA 及抗IL-24的自身抗原特异性IgE。 IgE 可结合 FcεRⅠ受体，从而活化肥大细胞和嗜碱性粒细胞；②Ⅱb型自身免疫反应：患者体内存在抗IgE和IgE受体的自身抗体IgG,这些IgG抗体可活化肥大细胞、嗜碱性粒细胞及嗜酸性粒细胞[6-7]，合成并释放多种炎症因子如IL-1、TNF-α、组胺、肝素、血清素、白三烯、前列腺素和激肽原酶等，导致血管通透性升高、毛细血管扩张、炎症细胞趋化聚集以及刺激皮肤感觉神经元，从而形成风团、水肿和引起瘙痒，诱导荨麻疹的发生[8-9]。 因此，CSU的发病既存在组胺依赖性炎症反应，也存在非组胺依赖性炎症反应。抗组胺药物仅作用于免疫反应的下游环节和抑制组胺依赖性炎症反应，无法作用于免疫反应的上游环节和非组胺依赖性炎症反应，导致部分CSU患者对抗组胺药物应答不佳。CSU的治疗已成为困扰广大皮肤科医生和患者的临床难题。

奥马珠单抗是IgE拮抗剂，可特异性结合游离IgE，使后者无法结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞，从而减少下游炎症因子如组胺、白三烯、前列腺素等物质的释放，抑制荨麻疹的发生和发展[10]。奥马珠单抗与IgE的亲和力高于后者与受体FcεRⅠ的亲和力[11]，导致IgE与受体解离，IgE受体表达随之减少，从而进一步降低抗IgE受体的IgG导致的相关免疫反应过程。除此之外，奥马珠单抗还可减少嗜酸性粒细胞和单核细胞的趋化作用[8]。因此，奥马珠单抗可抑制多种细胞级联变态反应过程，从而有效地控制和减轻过敏症状。奥马珠单抗已广泛应用于过敏性哮喘的治疗。美国及欧洲分别于2014年和2017年批准奥马珠单抗用于治疗抗组胺药不能控制病情的12岁及以上青少年及成人CSU患者[12]。国外有研究显示，奥马珠单抗对89%的CSU患者有效，47%的CSU患者可以完全缓解[13]。另外一项meta分析显示，奥马珠单抗的完全缓解率为72.2%，部分缓解率为17.8%，总体缓解率为90%，平均不良事件发生率约为4.0%[14]。由于国内CSU尚未被列入奥马珠单抗的适应症，因此使用奥马珠单抗治疗CSU的临床报道较少。

本研究显示，采用地氯雷他定片联合奥马珠单抗注射液治疗30例CSU，总有效率为90.00%，优于对照组单用地氯雷他定的有效率63.33%(P<0.05)；观察组复发率为14.81%，低于对照组的57.89%(P<0.05)，说明抗组胺药联合奥马珠单抗治疗CSU具有更好的疗效，大部分患者1周左右起效，少数患者2～4周后起效。有研究发现，70%的CSU患者以Ⅰ型自身免疫反应为主，属快反应型；30%的CSU患者以Ⅱb型自身免疫反应为主，属慢反应型。快反应型患者注射奥马珠单抗数天内症状即可得到有效控制，而慢反应型患者往往需要更长的时间才能有效控制，慢反应型患者的自体血清试验多呈阳性[15]。本研究发现观察组所有注射奥马珠单抗注射液的患者均未发生严重不良反应，这可能与奥马珠单抗基本无免疫原性和具有较高的安全性有关。鉴于奥马珠单抗良好的临床疗效和安全性，2021年9月EAACI /GA2LEN/EDF/WAO 指南已将奥马珠单抗列为CSU的二线治疗药物[16]。奥马珠单抗特异性结合血清游离IgE，所以血清游离IgE是监测疗效最理想的指标。但目前尚无仪器能将奥马珠单抗-IgE复合物与游离IgE 区分开来，因此国内采用的还是总IgE检测。研究显示，奥马珠单抗治疗后血清总IgE水平不降反升，可能是奥马珠单抗-IgE复合物体内半衰期较长,约10～14 d,比游离IgE的半衰期长5～15倍,体内新合成的游离IgE不断与奥马珠单抗结合,导致血液中奥马珠单抗-IgE复合物不断沉积，数量增加[17]。因此奥马珠单抗使用后总IgE升高不代表过敏反应的加重，反而说明奥马珠单抗与游离IgE的有效结合。有研究显示治疗前总IgE水平较高(≥100 IU/mL)的患者IgE合成速度快，停药后血清IgE水平会更快恢复[18]。因此，治疗前检测血清总IgE水平有助于预测患者是否需要进行长期的维持治疗。

综上所述，地氯雷他定片联合奥马珠单抗注射液治疗CSU，疗效显著、安全性好、复发率低，为众多CSU患者提供了新的药物选择。