HE4、CA125及CEA在卵巢癌中的表达及与病理特征、预后的关系研究

毛爱荣 袁晓雁 程 芳 张 敏

1.联勤保障部队988医院焦作院区妇科一区 (河南 焦作 454150)

2.联勤保障部队988医院焦作院区生殖中心 (河南 焦作 454150)

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，发病率位居第三，且近年来该病的发病率和死亡率呈现逐年上升的趋势[1]，保障患者预后是临床需要解决的重要课题之一。癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是临床上广谱肿瘤标志物，具有较高的临床应用价值并且被广泛应用[2]。而人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)的本质为蛋白质，大量研究发现其在卵巢癌组织中呈高表达状态，被临床认为对早期卵巢癌具有诊断价值，但未有研究能明确阐述HE4表达与卵巢癌的临床关系[3]。本研究就卵巢癌HE4、CA125及CEA的表达情况及与病理、预后相关性进行初步分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集本院病理科于2016年6月至2018年6月收治的65例经术后病理确诊为卵巢癌患者的相关临床资料作为研究组，年龄28～62岁，平均年龄(45.71±3.82)岁。

纳入标准：经病理学确诊为卵巢癌；未接受临床治疗者；各类资料未缺失。排除标准：合并白血病、其他恶心肿瘤者；沟通障碍者；妊娠期女性；年龄＜18周岁。

同时选取同期50例本院健康体检者的相关临床资料，将其作为对照组，年龄29～62岁，平均年龄(45.75±3.79)岁。两组年龄等一般资料比较无差异，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 研究方法收集所有患者临床资料，比较HE4、CA125及CEA在研究组及对照组的表达情况；分析HE4、CA125及CEA与卵巢癌患者各病理参数的相关性，记录所有患者在随访时间内存活及死亡情况，采用多元Logistic回归分析影响卵巢癌患者预后生存的危险因素。

1.3 观察指标标准采样管采集空腹静脉全血5mL，离心(3000r/min)10min后，血清置于-20℃冰柜中待检。罗氏电化学发光免疫分析法检测血清HE4、CA125、CEA水平，试剂盒购于德国罗氏诊断有限公司，所有操作依据说明书进行。

1.4 随访方法随访为期2年，截止于2020年6月或患者发生死亡。随访时间分布在2～24个月，平均随访时间为(15.71±5.93)个月。随访方式：电话、微信及回院复查。

1.5 统计学方法本研究数据均采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计数资料以n(%)表示，采用t检验，计量资料采用(±s)描述，行χ2检验；采用多元Logistic回归分析影响卵巢癌患者预后生存的危险因素，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 对比研究组与对照组患者HE4、CA125及CEA水平研究组患者HE4、CA125及CEA水平明显高于对照组(P＜0.05)，见表1。

表1 研究组与对照组人群HE4、CA125及CEA水平比较

2.2 HE4、CA125及CEA与卵巢癌患者临床病理因素的关系卵巢癌患者HE4、CA125及CEA与组织分化类型、临床分期、淋巴转移有关(P＜0.05)，与年龄、腹水等无关(P＞0.05)，见表2。

表2 HE4、CA125及CEA与卵巢癌患者不同病理参数的关系

2.3 卵巢癌患者预后情况65例患者经两年随访后显示，患者2年生存率为56.92%(37/65)。

2.4 影响卵巢癌患者预后生存的单因素和多因素分析组织分化类型、临床分期、淋巴转移、HE4、CA125及CEA水平异常升高为影响卵巢癌患者预后生存的独立危险因素(P＜0.05)，见表3。

表3 影响直肠癌患者预后生存的单因素和多因素分析

3 讨 论

卵巢癌是一种严重威胁女性健康的恶性肿瘤，随着外科技术、放疗和化疗药物的进展，卵巢癌的治疗方法有了一定进展，但部分患者治疗效果仍不理想，预后较差，5年生存率约20%[4]。因此，提高卵巢癌患者的早期诊断、筛选敏感指标进行病情监测及疗效评估对患者具有重要意义[5]。

研究发现，卵巢癌亚临床阶段，病灶内可出现相关抗原，该类物质可在人体血液中被检出，实际上肿瘤相关抗原也许与宿主有相互作用的关系[6]。CEA存在于癌症细胞表面，属于结构蛋白，作为广谱肿瘤标志物，在恶性肿瘤的鉴别诊断、病情监测、疗效评价等方面具有重要临床价值[7]。而CA125是一种跨膜糖蛋白，位于染色体19p13.2上，是目前最常监测的肿瘤标志物之一，用于卵巢癌地诊断和治疗后随访监测的重要指标[8]。大量研究发现，CA125对于Ⅲ～Ⅳ期晚期卵巢癌的敏感性高达85%左右。HE4定位于染色体20q12～q13.1上，全长为12kb左右，由5个外显子和4个内含子组成，是一种酸性蛋白质[9]。相关学者发现，HE4与肿瘤转移、侵袭、预后等及其蛋白酶活性密切相关，在肺腺癌、乳腺癌、胰腺癌及不同类型卵巢癌(上皮性卵巢、卵巢透明细胞癌及巢浆液性癌)中呈高表达状态[10]。研究指出，HE4检测卵巢癌灵敏度高，尤其是疾病早期阶段[11]。本研究对卵巢癌患者与正常人群HE4、CA125及CEA进行检测发现上述水平明显高于对照组，说明HE4、CA125及CEA与卵巢癌病情发展密切相关。

目前，肿瘤病理特征的相关性已成为评价肿瘤标志物价值高低及预后的有效衡量指标[12]。江雪莲等[13]研究指出，卵巢上皮癌患者中CA125、HE4的表达与肿瘤分化程度、临床分期、淋巴结转移呈正相关。类似的，袁世超等[14]研究发现，CEA、HE4在肿瘤发生、发展过程中可能存在相互作用，可在一定程度上反映预后情况。本研究发现HE4、CA125及CEA水平与组织分化类型、临床分期、淋巴转移密切相关，且HE4、CA125及CEA水平异常升高为影响卵巢癌患者预后生存的独立危险因素。考虑其原因一方面，HE4在异常表达状态下，会扰乱癌胚基因水平，加速肿瘤细胞增殖、转移；另一方面，CA125、CEA经与糖蛋白受体结合，侧面加快了病情进展[15]，一定程度上提示临床，HE4、CA125及CEA可能通过参与肿瘤细胞分化、浸润和转移。

综上所述，HE4、CA125及CEA在卵巢癌中呈高表达状态，HE4、CA125及CEA与患者预后生存关系密切，可作为预测预后的标志物和潜在的治疗靶点。