卒中后抑郁的发病机制及生物学指标研究进展

郭子琦　牛晓琳　苑杰

【摘要】  卒中后抑郁（post-stroke depression， PSD）是患者发生脑卒中后最常见的情绪障碍，其发生严重影响患者生活质量及神经功能恢复，同时降低患者远期生存率，增加家庭及社会负担，造成不良结局。目前PSD成为临床工作及研究中的热点，通过对PSD发病机制及生物学指标进行综述，为临床工作的开展提供更多理论支持。

【关键词】  卒中后抑郁;发病机制;生物学指标

中图分类号  R749.4    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2022）07-03

脑卒中是最常见的神经疾病，以缺血性脑卒中为主，在卒中发生后两周至两年内常发生情绪障碍，其中焦虑、抑郁情绪多见，约1/3的脑卒中患者会发生卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）[1]。国内一项对于246例确诊的急性脑卒中患者的研究显示PSD发病率为29.3%， 平均年龄 64.32±11.30岁[2]。这与国外一项PSD发生率为33.0%的研究结果相近[3]。PSD主要表现为情绪低落、兴趣及愉悦感减退或丧失，常伴有躯体不适症状，严重者出现自伤自杀等行为。研究报道称[4]，PSD的发生导致生活质量大幅下降以及神经功能恢复延迟。中国一项PSD发病率及结局前瞻性队列研究中，连续招募全国56家医院的1148名患者，其中约6.6%的患者有自杀意念[5]。若PSD患者未及时发现和治疗，不但严重影响其神经功能恢复、降低生活质量，而且增加家庭及社会负担，甚至造成自杀的结局。

1  PSD的发病机制

1.1  神经递质假说

引起PSD的神经递质主要有5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA），这与抑郁障碍的递质假说相同。而引起脑内递质水平变化与脑部疾病密切相关，其中脑卒中患者最易发生递质紊乱，在脑卒中发生后引起脑组织缺氧从而损伤中脑皮质通路，导致神经递质通路受损，下降的神经递质引起抑郁等情绪障碍[6]。国外另一项研究通过检测卒中后24小时内患者尿液NE、DA、5-HT的代谢物水平证明，基底节病变会引起5-HT递质合成减少从而导致情感症状出现，而脑干病变引起儿茶酚胺类神经递质的减少导致淡漠症状[7]。由此可见，脑卒中后神经递质的改变可能是合成减少及通路受损，对于神经递质的改变需做更深入、系统的研究。

1.2  神經内分泌假说

神经内分泌研究提示[8-9]，PSD与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）有关。HPA是主要的神经内分泌免疫系统，参与调节情绪、免疫及代谢，研究表明[10]，PSD患者存在HPA功能亢进，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）过度分泌，从而引起皮质醇升高，而高皮质醇血症常导致卒中后晚期抑郁。PSD患者同样存在HPT功能失调，Taroza等人[11]研究显示，甲状腺轴等位基因变异可导致卒中后焦虑抑郁情绪发生。国内研究显示[12]，在脑卒中后早期的低甲状腺素（TSH）水平与PSD的发生密切相关。与PSD有关的神经内分泌机制间存在相互作用，需做进一步研究。

1.3  神经免疫学假说

临床研究显示，炎性细胞因子参与诸多疾病的发生，其中PSD的发生与体内炎症反应密切相关。脑卒中发生后，病灶引起的促炎因子失调，导致炎症的扩大和边缘区域神经元缺失[13]。有研究表明，PSD与白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平密切相关[14]。最近一项临床试验荟萃分析得出，抗细胞因子治疗可以改善抑郁症状[15]。对于炎症因子与PSD的研究目前仅停留在表面的关联，缺乏对相关细胞因子的追踪、观察研究，对于指导临床诊断意义尚不明确。

1.4  社会心理因素

PSD同样受社会心理因素的影响，国内一项对于100名脑卒中患者为期6个月随访的结果显示，负性生活事件是患者发生PSD的独立危险因素[16]。研究表明[17]，卒中后3个月发生PSD的关键因素是社会支持，在脑卒中后良好的社会支持可减轻护理人员的负担，改善疾病预后，减少PSD的发生。另一项研究显示[18]，老年女性患者在发生脑卒中后更易患情绪障碍，其原因可能是男性在面临社会心理压力时会主动寻求帮助，避免产生抑郁情绪，且男性具有更好的调节能力。随着生物-社会-心理医学模式的展开，社会心理因素在PSD中有很大的影响，需要更深入的结合生物学研究。

1.5  遗传因素

研究发现[19]，亚甲基四氢叶酸还原酶 （MTHFR） 和载脂蛋白 E （ApoE） 已被证明与重度抑郁障碍（MDD）和脑卒中的风险增加有关，是脑卒中和抑郁共同的风险因素。Tene O等人[20]研究显示，CC 趋化因子受体 5 型（CCR5-Δ32）等位基因携带者卒中后出现抑郁症状的倾向较低，且这一现象在女性中更为突出。然而随着对遗传基因的研究结果表明不尽相同，可能与PSD的临床表型、疾病复杂性、样本量较小、人群的异质性、单个基因无法解释疾病所涉及的遗传变异度等有关。因此，在未来研究中可以通过控制研究对象、减少个体差异、扩大样本量、采用相同而有效的统计方法，从全基因组角度去筛选抑郁症的候选基因， 并进一步提升候选基因的重复验证的一致性，为更好地解释PSD的遗传因素提供理论基础[21]。

2  PSD的生物学指标

2.1  脑源性神经营养因子（BDNF）

BDNF在认知方面起到重要作用，而在PSD中的发病机制尚不明确。研究显示[22]，在卒中1个月后，由于卒中引起脑组织缺氧下调BDNF的表达，患有抑郁障碍的患者BDNF水平显著低于非抑郁患者。一些脑卒中患者在发病前可能存在BDNF水平较低，在脑卒中发病后，增加了抑郁障碍的发生率[23]。傅晓艳[24]等研究证实，在PSD大鼠模型中，BDNF表达过度可减轻大鼠抑郁行为，改善抑郁症状。国外一项最新研究显示[25]，对脑卒中患者进行音乐上肢综合治疗减少PSD，并且可以通过增加BDNF水平改善神经功能。

2.2  同型半胱氨酸（Hcy）

Hcy水平升高能够破坏血脑屏障，通过增加活性氧的产生促进神经退行性变和神经递质的分布[26]。一项对259名脑卒中患者为期1年的随访研究显示[27]，Hcy水平升高與卒中发病1年后发生 PSD 的风险相关。而另一项研究认为Hcy水平与卒中后3个月发生的抑郁障碍有关[28]。国内研究发现，对于确诊PSD的患者进行降Hcy治疗，3个月后汉密尔顿抑郁量表评分显著下降[29]。提示Hcy是PSD的危险因素，通过控制Hcy水平可改善脑卒中后情绪障碍。

2.3  超敏C反应蛋白（hs-CRP）

hs-CRP是机体炎性反应较为敏感的重要指标，常在脑卒中发病急性期明显升高。临床研究证实，MDD患者体内具有较高的C反应蛋白（CRP）水平。卢玉振等[30]研究表明，hs-CRP的表达水平与脑卒中的程度和脑组织中炎症反应程度和神经损伤程度呈正相关。但国外有研究认为脑卒中急性期的炎症生物标志物hs-CRP与PSD 的相关性较弱，对预测模型的价值可以忽略不计[31]。而一项纳入了 13 项队列研究，涉及 3536 名患者的荟萃分析显示，卒中急性期较高水平的 CRP 提示 PSD 风险增加[32]。对于hs-CRP是否影响PSD的发生及其作用机制有待进一步深入研究。

2.4  血脂

Persons JE等人[33]关于抑郁症与血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的荟萃分析显示：抑郁症患者LDL-C显著降低。然而，一项对于373名急性脑卒中患者为期1个月的随访结果显示：高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低和低密度脂蛋白/高密度脂蛋白水平升高与PSD相关[34]。抑郁症与PSD患者血脂水平相反，分析其原因可能是PSD属于外源性抑郁，且高血脂同时是脑卒中的危险因素。国内最新研究显示[35]，PSD患者抑郁严重程度与总胆固醇（TC）、HDL-C水平呈正相关。PSD与血脂水平关系在不同研究中结果不同，可能与量表评定主观性、实验设计、统计方法、随访时间等不同有关。但PSD与血脂代谢紊乱二者相互作用，互为因果导致疾病发生。

3  结论

PSD作为神经疾病与精神疾病的交叉领域，不仅影响脑卒中患者的神经功能、日常生活能力的恢复，同时对心理健康造成影响。本文通过对PSD的潜在发病机制及生物学标志物进行综述，为临床工作中早期识别PSD提供理论支持，做到PSD的早期发现，改善疾病预后、预防心理健康问题。

4  参考文献

[1] Ayerbe L， Ayis S， Crichton S， et al. The natural history of depression up to 15 years after stroke：The South London Stroke Register[J]. Stroke， 2013， 44（4）：1105-1110.

[2] 石丽娜，朱庆雨，荣根满.脑卒中后抑郁的发病率与临床特点[J].中外医学研究， 2012， 10（13）：142-143.

[3] Hackett ML， Yapa C， Parag V， et al. Frequency of depression after stroke：A systematic review of observational studies[J]. Stroke， 2005， 36（6）：1330-1340.

[4] Woranush W， Moskopp ML， Sedghi A， et al.Preventive approaches for post-stroke depression： Where do we stand？ A systematic review[J]. Neuropsychiatr Dis Treat， 2021， 19（17）：3359-3377.

[5] Yang Y， Shi YZ， Zhang N， et al.Suicidal ideation at 1-year post-stroke： A nationwide survey in China[J]. Gen Hosp Psychiatry， 2017，44：38-42.

[6] Kim JS.Post-stroke mood and emotional disturbances： Pharmacological therapy based on mechanisms[J]. Stroke， 2016，18（3）：244-255.

[7] Hama S， MurakamiT， Yamashita H， et al.Neuroanatomic pathways associated with monoaminergic dysregulation after stroke[J]. Int J Geriatr Psychiatry， 2017，32： 633-642.

[8] Villa RF， Ferrari F， Moretti A.Post-stroke depression： Mechanisms and pharmacological treatment[J]. Pharmacol Ther. 2018，184：131-144.

[9] 张欣，李宝玲.从神经内分泌角度探讨运用疏脑解郁汤治疗卒中后抑郁[J].世界最新医学信息文摘，2021，21（6）：216-219.

[10] Guo J， Wang J， Sun W， et al. The advances of post-stroke depression： 2021 update[J]. J Neurol， 2022， 269（3）：1236-1249.

[11] Taroza S， Rastenyt D， Burkauskas J， et al. Deiodinases， organic anion transporter polypeptide polymorphisms and symptoms of anxiety and depression after ischemic stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2020， 29（9）：105040.

[12] 夏恒磊，徐俊峰，汪文兵，等.甲状腺功能对卒中后抑郁的预测价值[J].齐齐哈尔医学院学报， 2020， 41（4）：432-434.

[13] 栾晓倩.外周血炎症标志物水平与卒中后抑郁的相关性研究[D].温州：温州医科大学， 2018.

[14] Chen Y，Pu J，Liu Y，et al. Pro-inflammatory cytokines are associated with the development of post-stroke depression in the acute stage of stroke： A meta-analysis[J]. Top Stroke Rehabil， 2020， 27（8）：620-629.

[15] Kappelmann N，Lewis G，Dantzer R，et al.Antidepressant activity of anti-cytokine treatment： A systematic review and meta-analysis of clinical trials of chronic inflammatory conditions[J]. Mol Psychiatry，2018，23（2）：335-343.

[16] 齐跃.缺血性脑卒中后抑郁心理社会危险因素分析[J].中国医学工程， 2018，26（2）：88-90.

[17] Erler KS， Sullivan V， Mckinnon S， et al. Social support as a predictor of community participation after stroke[J]. Front Neurol， 2019，20（10）：1013.

[18] Mayman NA，Tuhrim S，Jette N，et al.Sex differences in post-stroke depression in the elderly[J].J Stroke Cerebrovasc Dis， 2021，30（9）：105948.

[19] Zhao F，Yue Y，Jiang H，et al.Shared genetic risk factors for depression and stroke[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry， 2019，13（93）：55-70.

[20] Tene O， Hallevi H， Molad J， et al.CCR5-Δ32 polymorphism： A possible protective factor for post-stroke depressive symptoms[J]. J Psychiatry Neurosci， 2021，46（4）：E431-E440.

[21] 谢永芳，王玲，舒坤贤，等.抑郁症遗传因素的研究进展[J].国际精神病学杂志，2018， 45（5）：775-784.

[22] Syafrita Y，Amir D，Susanti R，et al. Relationship of brain-derived neurotrophic factor， malondialdehyde， and 8-Hydroxy 2-Deoxyguanosine with post-ischemic stroke depression[J]. Dement Neuropsychol， 2020，14（1）：41-46.

[23] Zhang E， Liao P. Brain-derived neurotrophic factor and post-stroke depression[J]. J Neurosci Res， 2020，98（3）：537-548.

[24] 傅曉艳，陈浩浩，丁明星，等.大鼠海马过表达脑源性神经营养因子对脑卒中后抑郁行为的影响[J].解剖学杂志，2015，38 （6） ：689-693.

[25] Palumbo A， Aluru V， Battaglia J， et al. Music Upper Limb Therapy-Integrated （MULT-I） provides a feasible enriched environment and reduces post stroke depression： A pilot randomized controlled trial[J]. Am J Phys Med Rehabil， 2021：3.

[26] Yin J，Zhong C，Zhu Z，et al.Elevated circulating homocysteine and high-sensitivity C-reactive protein jointly predicts post-stroke depression among Chinese patients with acute ischemic stroke[J]. Clin Chim Acta， 2018，479：132-137.

[27] Cheng LS，Tu WJ，Shen Y，et al.Combination of high-sensitivity C-reactive protein and homocysteine predicts the post-stroke depression in patients with ischemic stroke[J].Mol Neurobiol，2018， 55（4）：2952-2958.

[28] Li Y，Cao LL，Liu L，et al.Serum levels of homocysteine at admission are associated with post-stroke depression in acute ischemic stroke[J]. Neurol Sci， 2017， 38（5）：811-817.

[29] 王璐，胡颖，钟琪，等.血清同型半胱氨酸水平与卒中后抑郁的相关性[J].安徽医学， 2021， 42（5）：505-508.

[30] 卢玉振，林森，胡得飞. Hcy，hs-CRP联合检测在冠心病和急性脑梗死患者中的预测价值[J]. 中国实验诊断学，2015，19（3）：386.

[31] Liegey JS， Sagnier S， Debruxelles S， et al. Influence of inflammatory status in the acute phase of stroke on post-stroke depression[J].Rev Neurol，2021，177（8）：941-946.

[32] Yang Y， Zhu L， Zhang B， et al. Higher levels of C-reactive protein in the acute phase of stroke indicate an increased risk for post-stroke depression： A systematic review and meta-analysis[J].Neurosci Biobehav Rev，2022，134：104309.

[33] Persons JE， Fiedorowicz JG. Depression and serum low-density lipoprotein： A systematic review and meta-analysis[J]. Affect Disord，2016，206：55-67.

[34] Shen H， Tu X， Luan X， et al. Serum lipid profiles and post-stroke depression in acute ischemic stroke patients[J]. Neuropsychiatr Dis Treat，2019，15：1573-1583.

[35] 尹偉，朱一鸣，张骏，等.卒中后抑郁与血脂的关系研究[J].蚌埠医学院学报，2021， 46（9）：1155-1157.

[2022-02-25收稿]